脛骨橫向骨搬移與四妙勇安湯治療糖尿病足的研究進(jìn)展

葉曄，杜志軍，劉又文

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，河南 鄭州 450000；2.河南省洛陽正骨醫(yī)院/河南省骨科醫(yī)院)

糖尿病足是糖尿病患者常見的并發(fā)癥之一，約25%的糖尿病足患者出現(xiàn)潰瘍和壞疽[1-2]。臨床對于潰爛創(chuàng)面較大及壞疽患者常采用血管搭橋術(shù)、經(jīng)皮血管腔成形術(shù)、游離皮瓣術(shù)等方法進(jìn)行治療，但存在截肢率較高的局限性[3-5]。脛骨橫向骨搬移是近年來興起的新技術(shù)，可以促進(jìn)患者血管再生，血運(yùn)重建，臨床治療有效率和保肢率均較高[6]。中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病足的臨床療效值得肯定[7-8]。四妙勇安湯是記載于《華佗神醫(yī)秘傳》的治療脫疽經(jīng)典名方，以金銀花為君藥、玄參及當(dāng)歸為臣藥，輔以甘草起到瀉火解毒、活血散瘀的作用，可促進(jìn)糖尿病足患者血管再生，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[9]。本文對脛骨橫向骨搬移生物學(xué)機(jī)制、臨床適應(yīng)證、禁忌證及四妙勇安湯藥理作用、臨床應(yīng)用以及兩種方法聯(lián)合應(yīng)用效果進(jìn)行綜述，為臨床醫(yī)師臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

1 脛骨橫向骨搬移術(shù)對糖尿病足的治療

1.1 生物學(xué)機(jī)制原理

脛骨橫向骨搬移術(shù)是利用Ilizarov技術(shù)“張力-應(yīng)力”法則，通過緩慢牽張力的作用，給予損傷的骨組織、骨細(xì)胞、血管、肌肉、皮膚等良性刺激，促進(jìn)其修復(fù)和再生[10-11]。同時(shí)，脛骨橫向骨搬移術(shù)的牽張力可以促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α分泌，加快角化細(xì)胞向成纖維形態(tài)轉(zhuǎn)化，降低E-鈣黏蛋白水平，促進(jìn)波形蛋白的表達(dá)及合成，間接推動(dòng)角化細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化修復(fù)途徑[12]，進(jìn)而達(dá)到創(chuàng)面修復(fù)再生效果。

1.2 臨床適應(yīng)證及禁忌證

本文參照高偉等[13]、花奇凱等[14]、李宏燁等[15]研究內(nèi)容，總結(jié)出脛骨橫向骨搬移術(shù)的適應(yīng)證如下：(1)符合Wagner分期2期及以上患者；(2)腘動(dòng)脈未發(fā)生狹窄或狹窄程度低于85%；(3)空腹血糖控制在8.0mmol/L及以下，餐后血糖控制在10mmol/L及以下，糖化血紅蛋白正常；(4)患者具有強(qiáng)烈保肢欲望，且嘗試多種方法后無明顯改善；(5)掌握Ilizarov外固定支架固定術(shù)；(6)排除近期發(fā)生心血管意外、基礎(chǔ)疾病復(fù)雜、手術(shù)耐受強(qiáng)度低、存在精神疾病、嚴(yán)重心肺血管疾病、嚴(yán)重凝血功能障礙、不配合外固定支架調(diào)節(jié)等患者。主要禁忌證為：(1)吸煙者。相關(guān)研究表明，煙堿可以導(dǎo)致患者血管收縮，使動(dòng)脈發(fā)生炎癥病變，進(jìn)而影響血管再生和血運(yùn)重建[16]。(2)下肢大血管病變。脛骨橫向骨搬移術(shù)對下肢大血管病變患者的臨床療效較差，可能是脛骨橫向骨搬移術(shù)需對骨進(jìn)行搬移，可能會(huì)導(dǎo)致搬運(yùn)部位出現(xiàn)血管破裂，導(dǎo)致炎性反應(yīng)的發(fā)生，造成炎性破壞，同時(shí)缺血壞死細(xì)胞釋放NO、ET-1等因子，產(chǎn)生新的血管網(wǎng)，但該血管網(wǎng)需在下肢大血管通暢的情況下才能維持，而下肢大血管病變可能導(dǎo)致患者血運(yùn)重建不佳，影響患者治療效果。

1.3 臨床應(yīng)用

脛骨橫向骨搬移術(shù)是糖尿病足治療的常用方法，其對符合適應(yīng)證糖尿病足患者的臨床有效率達(dá)90%以上[17]。鎮(zhèn)普祥等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Ilizarov技術(shù)脛骨橫向骨搬移術(shù)能有效改善重度糖尿病足合并全身性炎癥反應(yīng)綜合征患者生命體征，降低視覺模擬評分，術(shù)后隨訪3～12個(gè)月發(fā)現(xiàn)足部潰瘍愈合率和保肢率均達(dá)到100%。賈中偉等[19]對19例伴潰瘍形成的糖尿病足患者實(shí)施脛骨橫向骨搬移術(shù)聯(lián)合負(fù)壓引流治療，發(fā)現(xiàn)患者創(chuàng)面愈合率達(dá)89.47(17/19)，能有效提高踝肱指數(shù)和密歇根神經(jīng)體征評分，術(shù)后復(fù)查足部微血管網(wǎng)再生滿意，臨床療效確切。劉增兵等[20]研究表明，脛骨橫向骨搬運(yùn)術(shù)能促進(jìn)Wagner 3、4期糖尿病足并肢端壞疽患者血管再生，改善患肢血運(yùn)并促進(jìn)創(chuàng)面愈合，保肢率達(dá)100%。盡管脛骨橫向骨搬移在臨床應(yīng)用中取得良好療效，但臨床醫(yī)師仍需注意術(shù)前和術(shù)后相關(guān)事項(xiàng)，具體如下：(1)術(shù)前：糖尿病足患者常有感染、壞死等情況，術(shù)前需多學(xué)科控制感染，控制患者血糖在10mmol/L以下，并徹底清除創(chuàng)面壞死組織，強(qiáng)化營養(yǎng)支持，并持續(xù)1周應(yīng)用敏感抗生素，排除下肢大中動(dòng)脈阻塞[21]。(2)術(shù)后：多數(shù)研究表明，術(shù)后5～7d實(shí)施骨搬移，每日搬移1mm，每日搬動(dòng)次數(shù)控制在3～4次完成，在搬動(dòng)第21天時(shí)維持該搬動(dòng)位置3d，復(fù)查X線后回搬，每日搬動(dòng)1mm，連續(xù)回搬21d后固定4周，復(fù)查X線片，判斷骨窗愈合情況，適時(shí)拆除固定架[22-23]。

2 四妙勇安湯對糖尿病足的治療

2.1 四妙勇安湯組成及藥理作用

中醫(yī)認(rèn)為，糖尿病足屬“脫疽”范疇，《千金翼方》《諸病源候論》《華佗神醫(yī)秘傳》等均有記載該病的治療方法[24]。四妙勇安湯出自《華佗神醫(yī)秘傳》，是臨床常用于治療熱度熾盛之脫疽的名方，其主要由金銀花、甘草、當(dāng)歸和玄參組成，具有瀉火解毒、活血散瘀的功效，方中以金銀花為君藥，具有清熱解毒作用；玄參、當(dāng)歸為臣藥，具有增強(qiáng)金銀花解毒效果，當(dāng)歸與玄參合用可養(yǎng)血滋陰而生新，同時(shí)當(dāng)歸具有活血、化瘀、止痛等效果；甘草為佐藥，具有清熱解毒效果，對金銀花、玄參、當(dāng)歸起到調(diào)和作用[25-28]?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為[29-30]，四妙勇安湯的水煎液含有黃酮類、有機(jī)酸類、生物堿類、環(huán)烯醚萜類、苯丙素類、三萜類、豆甾醇、胡蘿卜苷等多種化學(xué)成分，具有抗炎、促進(jìn)血管新生、保護(hù)血管內(nèi)皮等效果。(1)抗炎。動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)是糖尿病足的重要病因之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，四妙勇安湯可以抑制Toll樣受體4及髓樣分化因子88信號(hào)通路，下調(diào)主動(dòng)脈細(xì)胞因子信號(hào)抑制劑信使核糖核酸表達(dá)，進(jìn)而抑制金屬蛋白酶-9、IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子釋放，達(dá)到抗炎效果。(2)促進(jìn)血管新生。韓昌鵬等[31]研究表明，Wnt/β-cateni信號(hào)通路的變化可影響糖尿病足潰瘍的愈合情況。趙亞男等[32]對51只大鼠進(jìn)行隨機(jī)病例對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯可調(diào)節(jié)Wnt/β-cateni信號(hào)通路，加快糖尿病潰瘍大鼠創(chuàng)面愈合速度，促進(jìn)血管新生。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，四妙勇安湯通過上調(diào)PI3K/Akt和下調(diào)p38MAPK信號(hào)通路來加快糖尿病下肢缺血大鼠的血運(yùn)重建，減輕大血管病變，加快新生血管的形成。(3)保護(hù)血管內(nèi)皮。血管內(nèi)皮損傷是糖尿病足患者的重要病因之一。研究表明，四妙勇安湯的50%醇提取物可加快人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ECV304的細(xì)胞周期，降低血管內(nèi)皮素-1(Endothelin 1，ET-1)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)水平，減少細(xì)胞凋亡，進(jìn)而保護(hù)內(nèi)皮受損細(xì)胞，達(dá)到修復(fù)效果[33]。另外，四妙勇安湯可以降低IL-6、TNF-α等炎性因子水平，下調(diào)PKC信號(hào)通路，減少sVCAM表達(dá)水平，降低單核細(xì)胞黏附作用，進(jìn)而保護(hù)血管內(nèi)皮功能，降低大鼠血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 臨床應(yīng)用

四妙勇安湯在心血管疾病、內(nèi)分泌疾病、皮膚疾病、慢性阻塞性肺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等均有應(yīng)用[34]。糖尿病足是糖尿病患者常見的并發(fā)癥。包小燕等[35]對110例糖尿病足患者進(jìn)行隨機(jī)病例對照研究，發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯合四藤一仙湯內(nèi)服外敷可改善糖尿病足患者中醫(yī)癥候評分，提高足背動(dòng)脈血流速度和腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度，降低IL-6、TNF-α水平，近期療效優(yōu)于前列地爾聯(lián)合硫辛酸治療。王麗等[36]研究發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯可改善糖尿病患者全血黏度、血漿黏度及纖維蛋白原水平，治療總有效率為97.14%。李建鵬等[37]研究表明，四妙勇安湯可降低糖尿病足患者血清NO和血漿血栓素B2表達(dá)水平，提高血清6-酮-前列腺素F1α水平，對患者血管內(nèi)皮具有一定的修復(fù)作用。上述研究均表明四妙勇安湯能有效降低糖尿病足患者的炎性因子表達(dá)水平，促進(jìn)患者足部血運(yùn)重建和血管新生，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，提高中醫(yī)癥候評分及臨床治療總有效率。

3 中西醫(yī)結(jié)合對糖尿病足的治療

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中西醫(yī)結(jié)合治療能提高單純中醫(yī)或西醫(yī)治療的臨床療效。袁佳沁等[38]對50例糖尿病足患者應(yīng)用糖足方聯(lián)合負(fù)壓封閉引流術(shù)，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合方案能更好地愈合糖尿病組潰瘍創(chuàng)面，降低患者視覺模擬評分和C-反應(yīng)蛋白、IL-1β、IL-6等炎性因子水平。李勇[39]研究表明，球囊血管介入聯(lián)合丹參多酚酸鹽能減少血管狹窄，提高踝臂指數(shù)，降低患者截肢率，提高患者預(yù)后效果。目前，關(guān)于脛骨橫向骨搬移聯(lián)合四妙勇安湯的應(yīng)用較少。申晟等[40]研究發(fā)現(xiàn)，脛骨橫向骨搬移術(shù)聯(lián)合四妙勇安湯可以改善患者循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(Circulating endothelial cells，CEC)和ET-1水平，降低C-反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α等炎性因子水平。脛骨橫向骨搬移術(shù)對糖尿病足患者骨組織和血管組織具有良性刺激的作用，可以改善患者遠(yuǎn)端血供不足的情況，并建立有效的側(cè)支循環(huán)，同時(shí)四妙勇安湯具有瀉火解毒、活血散瘀的功效，能有效降低糖尿病足患者炎性反應(yīng)，并修復(fù)內(nèi)皮損傷，兩者聯(lián)合應(yīng)用具有良好的臨床療效，但對于遠(yuǎn)期患者截肢率、復(fù)發(fā)率等的影響尚不明確，仍需進(jìn)一步探討。

4 小結(jié)

脛骨橫向骨搬移術(shù)、四妙勇安湯等均對糖尿病足具有良好臨床療效。臨床醫(yī)師要把握好脛骨橫向骨搬移術(shù)的適應(yīng)證、禁忌證及并發(fā)癥，掌握手術(shù)時(shí)機(jī)，積極改善患者遠(yuǎn)端血供，同時(shí)配合四妙勇安湯等瀉火解毒、活血散瘀等中藥內(nèi)服，提高患者治療和預(yù)后效果。