參苓白術散聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎的Meta分析*

尹園緣，詹 敏，賓東華

（1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種發(fā)生于腸道的慢性非特異性炎癥性疾病，其病變主要累及結腸、直腸黏膜及黏膜下層，腹瀉、腹痛、黏液膿血便等是其主要臨床表現(xiàn)[1]。目前，UC的病因尚不明確，其發(fā)病與免疫紊亂、環(huán)境因素、遺傳背景、精神因素等有關，其中，免疫紊亂是發(fā)病的關鍵[2]。西醫(yī)治療UC的主要藥物為水楊酸類、腎上腺皮質激素、硫唑嘌呤、生物制劑、抗生素等藥物，療效明顯，起效快，但其副作用較大，復發(fā)率較高[3]。中醫(yī)學多采用口服中藥、中成藥和中藥保留灌腸等方法對UC進行治療，認為UC的病位多在大腸、脾，以脾虛濕盛證多見，選用參苓白術散進行辨證加減，效果較好，副作用小[4]。多項臨床試驗結果表明，參苓白術散聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的療效優(yōu)于美沙拉嗪制劑單用，且復發(fā)率低，毒副作用小。本次研究擬通過Meta分析方法對參苓白術散聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的臨床療效進行系統(tǒng)評價，以期為臨床治療UC提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年10月10日。檢索字段和檢索詞：中文主題詞或關鍵詞，“參苓白術散”“參苓白術顆?！薄皡④甙仔g”—#1，“潰瘍性結腸炎”“炎癥性腸病”“慢性結腸炎”—#2；英文主題詞或關鍵詞，“Shenling baizhu powder”“Shenling baizhu san”“Shenling baizhu particles”“Shenling baizhu”—#3，“Ulcerative colitis”“Inflammatory bowel disease”“colitis gravis”—#4。檢索策略：“#1”and“#2”或“#3”and“#4”。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究對象 符合《中國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》（2008年）[5]的UC臨床診斷標準。

1.2.2 文獻研究類型 參苓白術散加減聯(lián)合美沙拉嗪制劑治療UC的RCTs或臨床對照試驗。

1.2.3 干預措施 對照組患者口服美沙拉嗪制劑治療，試驗組患者口服參苓白術散和美沙拉嗪制劑治療。

1.2.4 結局指標（1）主要結局指標：臨床總有效率。參照2007年版中華醫(yī)學會消化病學會《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》[6]和2017年版中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會《潰瘍性結腸炎中醫(yī)診療專家共識意見》[7]。顯效：臨床癥狀消失，結腸鏡復查黏膜大致正?；蚍幒蟀Y狀和體征明顯改善（70%≤療效指數(shù)<95%）；有效：臨床癥狀基本消失，結腸鏡復查黏膜輕度愈合或假息肉形成或服藥后，癥狀和體征有改善（30%≤療效指數(shù)<70%）；無效：治療后臨床癥狀無改善，內鏡和病理檢查結果均無改善，或服藥后臨床表現(xiàn)無明顯減輕或加重者（療效指數(shù)<30%）。療效指數(shù)（%）=[治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。（2）次要結局指標：①血清細胞因子，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-17（IL-17）、IL-23；②C反應蛋白（CRP）水平；③血沉（ESR）；④不良反應發(fā)生率。

1.3 文獻排除標準（1）非RCT，例如動物實驗研究、回顧性研究、藥理學研究、綜述類文獻等；（2）數(shù)據(jù)無法提取的文獻或重復發(fā)表的文獻；（3）對照組干預措施非美沙拉嗪制劑單用的文獻等。

1.4 文獻篩選 文獻檢索完畢，按納入標準與排除標準，由兩位評價員單獨閱讀文獻題目、摘要及全文，對文獻進行篩查，如有歧義，需與第三方討論解決。

1.5 文獻質量評價 按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊6.0推薦的偏倚風險評估工具進行質量評價，評價條目：（1）隨機序列的產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）對實施者及參與者施盲；（4）對結局評估者施盲；（5）結局數(shù)據(jù)不全；（6）選擇性報道；（7）其他偏倚。各條目以“不清楚”“低風險”“高風險”進行評價。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.4統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（odds ratio，OR）作為療效分析統(tǒng)計量，計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）或標準化均差（standardized mean difference，SMD），兩者均計算95%的可信區(qū)間（confidence interval，CI），以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。當P≥0.1、I2≤50%時，表示文獻結果無異質性，采用固定效應模型；當P＜0.1、I2＞50%時，表示文獻有異質性，采用隨機效應模型。對于無法進行數(shù)據(jù)合并的，則采用描述性分析。發(fā)表性偏倚分析通過繪制漏斗圖進行。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 共檢索到文獻1 105篇，經(jīng)查重后得到618篇，通過閱讀文題、摘要排除不符合要求的文獻后，納入183篇文獻，通過閱讀全文，排除試驗組非參苓白術散口服與美沙拉嗪制劑聯(lián)用干預、對照組非美沙拉嗪制劑單用干預、非RCTs或未提供完整原始數(shù)據(jù)的文獻166篇，最終納入17篇[8-24]。試驗組治療措施均為參苓白術散聯(lián)合美沙拉嗪制劑口服，對照組治療措施均為美沙拉嗪制劑口服。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2納入文獻的基本特征 納入的17篇文獻中，15篇文獻[9-15,17-24]報告了臨床療效，9篇文獻[8-9,12,15,17-19,21,23]報告了TNF-α水平的改善情況（其中有一篇文獻[9]數(shù)據(jù)范圍較其他文獻差異過大，考慮原作者錄入數(shù)據(jù)時有失誤可能，故剔除）。8篇文獻[8,12,15,17-19,21,23]報告了IL-17、IL-23水平的改善情況，6篇文獻[10,14,16,19-20,24]報告了CRP水平的改善情況，5篇文獻[10,14,16,20,24]報告了ESR水平，2篇文獻[14-15]報告了不良反應發(fā)生率，有文獻[9-10]報告了其他疾病活動評分及相關炎癥指標的改善情況，例如糞便鈣衛(wèi)蛋白（FC）、IL-17A、IL-17A/IL-10、IL-6等。納入文獻的一般情況詳見表1。

表1 納入文獻的一般資料

2.3 納入文獻的質量評價 納入的17篇RCT文獻中，有16篇提及隨機分組，10篇詳細說明了隨機方法，其中7篇文獻采用隨機數(shù)字表法，3篇文獻采取隨機抽樣法。有1篇文獻的分組方法為根據(jù)患者治療意愿分組，有1篇文獻未提及分組方法。對于參與者和研究人員是否實施盲法、結局評價者是否實施盲法，所有文獻均未提及。納入文獻的質量評價見圖2~3。

圖2 偏倚風險分布圖

圖3 偏倚風險比例圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率15篇文獻[9-15,17-24]報告了臨床療效，各文獻間不具有異質性（χ2=13.22，I2=0%，P=0.51），故采用固定效應模型，結果表明試驗組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.03，95%CI（1.60，2.58），P＜0.000 01]。（見圖4）

圖4 總有效率Meta分析的森林圖

2.4.2 IL-17、IL-23、TNF-α水平8篇文獻[8,12,15,17-19,21,23]報告了IL-17、IL-23水平的改善情況，其中IL-23水平各研究間異質性較大（χ2=25.61，I2=73%，P=0.000 6），故采用隨機效應模型，結果顯示試驗組IL-23水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-115.34,95%CI（-130.69，-99.99），P<0.000 01]。（見圖5）IL-17水平各研究間異質性較小（χ2=3.69，I2=0%，P=0.82），采用固定效應模型，結果表明試驗組IL-17水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-88.29，95%CI（-100.37，-76.21），P<0.000 01]。（見圖6）

圖5 IL-23水平Meta分析的森林圖

圖6 IL-17水平Meta分析的森林圖

9篇文獻[8-9,12,15,17-19,21,23]報告了TNF-α水平的改善情況，其中有一篇文獻[9]數(shù)據(jù)范圍較其他文獻差異過大，考慮原作者錄入數(shù)據(jù)時有失誤可能，故剔除。TNF-α水平各研究間異質性較?。é?=3.50，I2=0%，P=0.84），故采用固定效應模型，結果表明試驗組TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-10.64，95%CI（-11.65，-9.64），P<0.000 01]。（見圖7）

圖7 TNF-α水平Meta分析的森林圖

2.4.3 ESR水平5篇文獻[10,14,16,20,24]報告了ESR水平，各研究間ESR水平異質性較大（χ2=10.55，I2=62%，P=0.03），故采用隨機效應模型，結果表明試驗組ESR水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-8.22，95%CI（-9.31，-7.12），P<0.000 01]。（見圖8）

圖8 ESR水平Meta分析的森林圖

2.4.4 CRP水平6篇文獻[10,14,16,19-20,24]報告了CRP水平的改善情況，各研究間異質性較大（χ2=500.11，I2=99%，P＜0.000 01），故采用隨機效應模型，結果顯示試驗組CRP水平低于對照組，

差異有統(tǒng)計學意義[MD=-6.74，95%CI（-9.99，-3.48），P＜0.000 01]。（見圖9）CRP水平中趙文娟[10]是主要異質性來源，考慮因受試患者的身體基本情況、患者依從性、藥物質量等原因導致。

圖9 CRP水平Meta分析的森林圖

2.5 不良反應發(fā)生率 納入的17篇文獻中，有2篇文獻[14-15]報告了不良反應發(fā)生率。周桃梅[14]研究顯示試驗組有2例患者出現(xiàn)惡心的癥狀，1例患者出現(xiàn)腹脹的癥狀，對照組有2例患者出現(xiàn)惡心的癥狀，2例患者出現(xiàn)腹脹的癥狀，不良反應發(fā)生率分別為6.00%（3/50）、8.00%（4/50），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。楊穎等[15]研究顯示試驗組有2例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐的癥狀，1例患者出現(xiàn)頭痛的癥狀，對照組有3例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐的癥狀，2例患者出現(xiàn)頭痛的癥狀，不良反應發(fā)生率分別為6.98%（3/43）、11.63%（5/43），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。由于納入的研究數(shù)據(jù)較少，尚無法確定參苓白術散聯(lián)合美沙拉嗪治療UC過程中是否會產(chǎn)生不良反應。

2.6 發(fā)表偏倚分析 選取總有效率為指標，采用倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析，各研究散點分布不完全對稱，提示有發(fā)表偏倚的可能。（見圖10）

圖10 總有效率的倒漏斗圖

3 討 論

近年來，我國UC的發(fā)病率明顯升高，成為消化科的常見疾病之一[25]。由于病因不明，病程較長，療效不理想，且易反復發(fā)作等原因，UC得到了越來越多的關注。UC的主要臨床表現(xiàn)包括腹瀉、腹痛、黏液膿血便和里急后重等，病理特點是結腸黏膜的慢性炎癥性病變和潰瘍的形成[26]。西醫(yī)治療UC主要通過藥物控制炎癥反應，如抗生素、免疫抑制劑、糖皮質激素等。美沙拉嗪屬于氨基水楊酸制劑，是誘導緩解和維持緩解輕、中度UC的常用藥物，其作用機制主要通過干擾花生四烯酸代謝，抑制白三烯與前列腺素的合成，發(fā)揮抗炎作用，臨床療效較好，但副作用大，且患者依從性較差，易復發(fā)[27]。已有研究[28-29]報道美沙拉嗪聯(lián)合柳氮磺吡啶治療潰瘍性結腸炎的療效優(yōu)于美沙拉嗪單用的效果，賈子君等[30]研究表明口服美沙拉嗪聯(lián)合康復新液灌腸治療潰瘍性結腸炎可以有效地改善潰瘍性結腸炎患者的血液高凝狀態(tài)。

UC屬于中醫(yī)學“久痢”“腸癖”“泄瀉”等范疇。《景岳全書·泄瀉》言：“泄瀉之本，無不由乎脾胃，蓋胃為水谷之海，而脾主運化，使脾健胃和，則水谷腐熟，而化氣化血”，認為UC的病位在腸，病本在脾，其中脾虛濕盛是最常見地證型[31]。參苓白術散源自《太平惠民合劑局方》，具有益氣健脾、滲濕止瀉的功效，由白術、茯苓、山藥、蓮子肉、白扁豆、薏苡仁、人參、砂仁、桔梗、炙甘草組成。丁維俊等[32]研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術散能調節(jié)腸道菌群，使之恢復正常比例，從而止瀉。有研究[33-34]證實參苓白術散在改善機體免疫功能，保護腸黏膜屏障及調節(jié)腸道動力等方面的良好作用。

本次研究共納入近8年來有關參苓白術散聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的RCT共17篇，通過Meta分析結果顯示，試驗組總有效率優(yōu)于對照組，且試驗組血清中IL-17、IL-23、TNF-α、ESR、CRP水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義，證實參苓白術散聯(lián)合美沙拉嗪對UC有更好的療效，能有效地緩解炎癥相關指標水平，可供臨床參考。僅2篇文獻報告了不良反應發(fā)生率，尚不能確定參苓白術散聯(lián)合美沙拉嗪會產(chǎn)生不良反應。

本次研究納入的17篇文獻的質量普遍較低，有30%的文獻未詳細說明隨機方法，所有文獻均未提到隱藏分組的方法及結局評價者的盲法，缺乏隨訪以了解長期療效等。檢索的文獻療程長短不一，所用藥物生產(chǎn)廠家不完全一致。本次未在國外檢索平臺檢索到關于參苓白術散治療UC的RCT，因此關于參苓白術散聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的研究還需高質量、大樣本的RCT加以證實。

綜上所述，參苓白術散聯(lián)合美沙拉嗪可有效緩解UC患者的病情，降低血清炎癥細胞因子的水平，抑制炎癥反應，為臨床施治提供了證據(jù)。