Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 對慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化分期的評估價(jià)值

徐曉莉，馮 峰，張 濤，張學(xué)琴

（1.南通大學(xué)附屬南通市第三人民醫(yī)院影像科，江蘇 南通 226000；2.江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院影像科，江蘇 南通 226000）

肝纖維化是慢性乙型病毒性肝炎（乙肝）發(fā)展到肝硬化的必經(jīng)階段，目前臨床評估肝纖維化的方法較多，其中肝穿刺活檢仍是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但肝穿刺活檢作為一種有創(chuàng)檢查，可重復(fù)性差，很難被患者接受。近年來，眾多研究表明，隨著肝纖維化程度的加重，肝細(xì)胞內(nèi)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1（OATP1）和多藥抵抗蛋白2 的水平也隨之改變，從而導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)內(nèi)T1弛豫時(shí)間的改變［1-2］。因此，通過對釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl dieth ylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）增強(qiáng)T1mapping 成像進(jìn)行肝細(xì)胞分?jǐn)?shù)（hepatocyte fraction，HeF）的計(jì)算及T1post 的測量可有效評估各期肝纖維化程度［3-4］。本研究旨在探討Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 對乙肝各期肝纖維化的評估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇南通市第三人民醫(yī)院2017 年7 月至2019 年10 月收治的乙肝患者79 例。納入同期無肝炎病史者20 例作為對照組。所有患者均取得病理結(jié)果。各期肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2000 年西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》［5］：S0 期為無纖維化；S1 期為肝纖維化僅局限于肝臟匯管區(qū)；S2 期為肝臟匯管區(qū)周圍或匯管區(qū)之間間隔纖維化，但血管網(wǎng)完整；S3 期為肝纖維化伴結(jié)構(gòu)扭曲，但無明確肝硬化；S4 期為明確的肝硬化。對照組S0 期20 例，乙肝患者中肝纖維化S1 期19 例（S1 組）、S2 期21 例（S2 組）、S3 期23 例（S3 組）、S4 期16 例（S4 組）。本研究經(jīng)南通市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 肝纖維化組 納入病理確診為乙肝、取得肝纖維化分期結(jié)果及行取得肝纖維化分期結(jié)果與行肝臟Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)掃描的間隔時(shí)間＜2 周者。排除重度脂肪肝、肝臟彌漫性占位性病變、圖像無法進(jìn)行有效分析者，以及其他原因引起肝纖維化者，如酒精性肝硬化、脂肪肝等。

1.2.2 對照組 納入取得知情同意的同期無肝炎病史者，因腹部其他病變（如不典型肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生、肝腺瘤等），行上腹部Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)掃描；肝功能檢查和肝炎標(biāo)志物檢查均正常；均行腹部手術(shù)或穿刺，且取得肝組織病理結(jié)果。

1.3 儀器與方法 使用Philips Achieva 3.0 T MRI掃描儀和32 通道相控陣體線圈。掃描前行常規(guī)屏氣訓(xùn)練，增強(qiáng)掃描對比劑使用Gd-EOB-DTPA（德國拜耳，普美顯、正大天晴藥業(yè)）。掃描序列包括平掃、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描和20 min 肝膽期掃描、T1mapping 掃描。其中T1mapping 使用Look-Locker 序列于增強(qiáng)掃描前、肝膽期采集。掃描參數(shù)：TR 5.2 ms，TE 1.9 ms，翻轉(zhuǎn)角9°，TI 49 ms，層厚5.0 mm，激勵(lì)次數(shù)1，視野350 mm×350 mm，矩陣100×288，共掃描60 個(gè)時(shí)相，時(shí)間19 s。

1.4 圖像分析 將平掃及增強(qiáng)掃描后20 min T1mapping 圖像應(yīng)用Hepatocyte Fraction（Philips Healthcare，Best，The Netherlands）軟件進(jìn)行后處理。由2 名具有副主任醫(yī)師職稱的MRI 醫(yī)師在重建圖像上分別勾畫ROI，先繪制脾臟的ROI，大小400～500 mm2，盡量避開脾門位置；然后勾畫肝臟ROI，分別位于肝實(shí)質(zhì)的右前葉、右后葉、左內(nèi)葉，大小100～110 mm2，避開偽影、異常灌注區(qū)；所有患者ROI 盡量選擇在同一部位。通過軟件可自動(dòng)測得ROI 內(nèi)T1相關(guān)參數(shù)：肝膽期肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)掃描后的T1值（postcontrost，T1post）、T1弛豫時(shí)間減低率（the decrease rate of T1relaxation time，ΔT1），并可直接獲得HeF 和攝取系數(shù)（KHeP）。取3 個(gè)ROI 的平均值作為上述參數(shù)的最終值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smirnov 法行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用表示，符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料組間比較采用單因素方差分析，兩兩多重比較采用Bonferroni 法；2 名醫(yī)師測量的T1post、HeF、KHeP 和ΔT1的一致性分析采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）法，ICC>0.75 為一致性較好；T1post、HeF、KHeP 和ΔT1與肝纖維化分期的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)分析。應(yīng)用ROC 曲線分析T1post、HeF、KHeP 和ΔT1診斷肝 纖維化≥S2 期和≥S3 期的AUC、閾值、特異度、敏感度和準(zhǔn)確率。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組肝臟參數(shù)比較（表1）S0、S1、S2、S3、S4 期組間T1post、HeF、KHeP 和ΔT1值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；組內(nèi)各參數(shù)兩兩比較，S3、S4 組與S0、S1、S2 組T1post、HeF 比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），KHeP 除S0 和S1 組、S1 和S2 組，其余各組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），ΔT1除S1 和S2 組外，其余各組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 肝纖維化各期的T1post、HeF、KHeP 和ΔT1 比較

2.2 肝臟各參數(shù)對≥S2 期纖維化的診斷效能（表2）T1post、HeF、KHeP 和ΔT1對評估肝纖維化≥S2 期均有一定價(jià)值（均P＜0.05），T1post、HeF、KHeP 的AUC 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），ΔT1的AUC 明顯高于T1post、HeF、KHeP，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表2 T1post、HeF、KHeP 和ΔT1 對肝纖維化≥S2 期的診斷效能

2.3 肝臟各參數(shù)對≥S3 期纖維化的診斷效能（表3）T1post、HeF、KHeP 和ΔT1對評估肝纖維化≥S3 期均有一定價(jià)值（P＜0.05）；ΔT1的AUC 值雖高于T1post、HeF、KHeP，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

表3 T1post、HeF、KHeP 和ΔT1 對肝纖維化≥S3 期的診斷效能

2.4 2 名醫(yī)師的一致性分析 2 名醫(yī)師對T1post、HeF、KHeP、ΔT1的測量均有較好的一致性（ICC=0.985、0.993、0.987、0.638，均P＜0.001）。

2.5 肝臟各參數(shù)與肝纖維化的相關(guān)性分析 T1post與肝纖維化呈正相關(guān)（r=0.700，P＜0.001），HeF、KHeP、ΔT1與肝纖維化均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.634、-0.658、-0.847，均P＜0.001）。

3 討論

肝纖維化是慢性肝病發(fā)展為肝硬化、繼而發(fā)展為肝癌的必經(jīng)環(huán)節(jié)，但肝纖維化具有潛在恢復(fù)的能力。因此，對各期肝纖維化準(zhǔn)確評估并正確治療可有效控制其進(jìn)展，對改善患者預(yù)后有非常重要的價(jià)值［6］。目前，肝組織穿刺活檢仍是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為有創(chuàng)檢查，可重復(fù)性差。因此，臨床需要一種無創(chuàng)、可重復(fù)性好的方法來準(zhǔn)確評估各期肝纖維化。Gd-EOB-DTPA 是一種順磁性肝臟特異性對比劑，可增加組織T1弛豫率，有效縮短肝臟的T1post，能夠被正常肝細(xì)胞特異性攝取，并經(jīng)膽道排泄。肝纖維化程度加重會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞數(shù)目減少，OATP1 的表達(dá)減少，阻礙了EOB 的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致了T1弛豫縮短的減少。

基于Gd-EOB-DTPA 的順磁性特性及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，肝臟T1弛豫時(shí)間變化主要受肝細(xì)胞攝取、存在于細(xì)胞外間隙及血液中對比劑的影響，而脾臟細(xì)胞不攝取對比劑，脾臟T1弛豫時(shí)間變化僅受存在于細(xì)胞外間隙和血液中對比劑的影響，因此，臨床醫(yī)師可通過參照脾臟，有效去除肝臟中細(xì)胞外間隙和血液中對比劑的影響，使單獨(dú)評估肝臟細(xì)胞攝取能力成為可能。HeF 依靠T1mapping 技術(shù)，通過Gd-EOB-DTPA 給藥前后肝、脾T1弛豫時(shí)間變化的藥代動(dòng)力學(xué)定量評估肝纖維化［7-8］。故通過T1mapping 成像獲取T1post 及HeF 可定量反映肝實(shí)質(zhì)對Gd-EOB-DTPA 的攝取能力，從而評估肝功能及肝纖維化［9-12］。

本研究2 名醫(yī)師測量的T1post、HeF、KHeP、ΔT1均有較好的一致性；肝臟T1post 與肝纖維化呈正相關(guān)，HeF、KHeP、ΔT1與肝纖 維化均 呈負(fù)相 關(guān)，與Banerjee 等［13］的研究一致。其主要原因是隨纖維化程度從S0～S4 期的發(fā)展，異常再生的肝細(xì)胞增多，匯管區(qū)炎癥及纖維組織增生明顯，導(dǎo)致正常肝細(xì)胞數(shù)量明顯減少，從而使細(xì)胞內(nèi)Gd-EOB-DTPA 攝取減少［14-16］。此外，伴隨纖維程度的加重，肝細(xì)胞炎性水腫亦隨之加重，這些均會(huì)延長T1弛豫時(shí)間?！恫《拘愿窝追乐畏桨浮罚?］指出，肝纖維化≤S1 期無需干預(yù)治療，但需隨訪復(fù)查肝功能；S2 期需抗纖維化治療；≥S3 期則為重度肝纖維化，必須積極治療以阻止其發(fā)展為肝硬化［17］。故筆者采用≥S2、≥S3 期的肝纖維化分期方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)T1post、HeF、KHeP 和ΔT1對評估肝纖維化≥S2、≥S3 期均有一定的價(jià)值，且ΔT1的效能更高。

總之，Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 的HeF、KHeP、T1post 和ΔT1，能夠反映肝臟纖維化程度，對肝纖維化分期的評估有一定價(jià)值。