結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的中醫(yī)證候要素與CT 平掃特征及灌注參數(shù)的相關(guān)性研究

冀春亮，陳正光

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院放射科，北京 100700）

結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是臨床常見病，3%～8%的成年人觸診可發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)［1-2］。近年來，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。術(shù)前準(zhǔn)確診斷不同類型的甲狀腺結(jié)節(jié)病變，對手術(shù)方案的制訂和患者的預(yù)后評估具有重要意義［1-2］。中醫(yī)學(xué)中無“甲狀腺結(jié)節(jié)”這一病名，但根據(jù)其體征、癥狀及病因，可歸為“癭病”的范疇，同時，由于甲狀腺結(jié)節(jié)涉及的范圍較廣，無統(tǒng)一的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》［3］及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］中也無明確標(biāo)準(zhǔn)，因此臨床采用的甲狀腺結(jié)節(jié)辨證論治體系較為多樣，主要來源于專著、教材、文獻(xiàn)報道及專家的治療經(jīng)驗，證候分類多樣，體系龐雜。近年來，中醫(yī)證候量化已成為臨床研究的一大熱點，眾多學(xué)者對甲狀腺結(jié)節(jié)的中醫(yī)分型與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)客觀指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行了大量研究，但主要集中在實驗室檢查指標(biāo)與中醫(yī)證型的相關(guān)性研究，而與影像學(xué)關(guān)系的臨床研究報道非常少。本研究嘗試將雙源CT 平掃特征及灌注成像參數(shù)與中醫(yī)證候要素量化研究相結(jié)合，為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的中醫(yī)辨證分型提供可參考的客觀指標(biāo)，以此完善和豐富中醫(yī)辨證診斷方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015 年1 月至2018 年2 月我院收治的92 例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者，其中男7 例，女85 例，年齡18～80 歲；同期納入健康志愿者25 例作為正常組，其中男9 例，女16 例，年齡18～60 歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理確診；②術(shù)前未行任何治療；③性別不限，年齡≥18 歲且＜80 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能障礙及神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；②妊娠及哺乳期婦女等不宜有大量放射性物質(zhì)接觸者；③碘對比劑使用禁忌證及過敏者；④中醫(yī)四診資料不完整，無法作出準(zhǔn)確的證型診斷者；⑤有嚴(yán)重精神疾病、無法配合記錄者。剔除或脫落標(biāo)準(zhǔn)：①試驗過程中自行退出或有嚴(yán)重不良反應(yīng)者；②凡不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而誤入的病例應(yīng)予剔除。

所有研究對象均簽署知情同意書。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2019-JYB-JS-063）。

1.2 儀器與方法 92 例均行CT 平掃，其中25 例行CT 灌注成像。正常組25 例僅行CT 灌注成像。采用Siemens 雙源CT 機(jī)，先行平掃，后選取結(jié)節(jié)顯示最大層面行灌注掃描。掃描參數(shù)：120 kV，60 mAs，矩陣512×512，層厚、層距均為3 mm。增強(qiáng)掃描經(jīng)肘靜脈注射對比劑碘海醇（碘含量300 mg/mL），劑量60～80 mL，流率2.5～3 mL/s，延遲掃描時間20～25 s。

1.3 圖像分析 采用Siemens 灌注軟件進(jìn)行圖像后處理，選擇體部腫瘤模式，得到CT 灌注偽彩圖和各種灌注參數(shù)，包括血流量、血容量、表面通透性（permeability surface area product，PS）、平均通過時間（mean transit time，MTT）。由具有10 年以上經(jīng)驗豐富的影像醫(yī)師進(jìn)行閱片，并經(jīng)副高以上職稱影像醫(yī)師審核，分析結(jié)節(jié)位置、數(shù)目、大小、邊界、形態(tài)、有無鈣化等。

1.4 中醫(yī)證候要素分組診斷標(biāo)準(zhǔn) 以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》［3］為參考標(biāo)準(zhǔn)，制訂甲狀腺結(jié)節(jié)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：①血瘀組，主癥為頸部可觸及結(jié)節(jié)、質(zhì)地堅韌，頸部時有作脹，胸悶痰多；次癥為頸部憋悶、刺痛時作，痛經(jīng)、經(jīng)色暗紅、有血塊；舌象為舌質(zhì)紫暗，或舌邊有瘀斑；脈象為脈澀或細(xì)。②氣滯組，主癥為頸部可觸及結(jié)節(jié)、多彌漫性腫大，常伴畏寒肢涼、神疲嗜睡、納呆、脘腹脹滿；次癥為氣短乏力、面色萎黃、喜飲溫水、下腹冷痛時作、大便稀??；舌象為舌體胖大、舌邊有齒痕、苔白膩；脈象為脈沉無力。③痰凝組，主癥為頸部觸及結(jié)節(jié)、質(zhì)地柔軟，時感喉間哽噎不舒，情志抑郁，善太息；次癥為常伴頜下淋巴結(jié)腫大、脅肋疼痛時作、頭暈?zāi)垦?、乳房脹痛；舌象為舌質(zhì)暗紅，舌苔黃膩；脈象為脈弦或滑。④陰虛組，主癥為頸部可觸及結(jié)節(jié)、按之柔軟，急躁易怒，五心煩熱，口干咽干，失眠多夢，口苦；次癥為盜汗、自汗、形體消瘦、便秘、耳鳴；舌象為舌紅少苔；脈象為脈細(xì)。所有證型的確定，凡符合主癥3 項，或主癥2 項、次癥1 項，或主癥1 項、次癥2 項，同時舌脈相符者，即可確診為該證型。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)及患者分組均由具有20 年以上中醫(yī)臨床經(jīng)驗的內(nèi)分泌科醫(yī)師進(jìn)行確認(rèn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料行χ2檢驗，計量資料行t 檢驗，以表示，將各組的灌注參數(shù)行方差齊性檢驗后，方差齊性者采用單因素分析比較，并采用LSD 法行2 組間比較；方差不齊者采用F 檢驗Weleh 法比較，組間兩兩比較行Dunnett-t 檢驗。檢驗水平α=0.05。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同證型結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的CT 表現(xiàn)比較（表1）92 例中氣滯組31 例，男2 例，女29 例；痰凝組25 例，男1 例，女24 例；血瘀組16 例，男1 例，女15 例；陰虛組20 例，男3 例，女17 例。氣滯組單發(fā)結(jié)節(jié)發(fā)生率明顯高于痰凝組、血瘀組和陰虛組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.032，0.047，0.021）；氣滯組、血瘀組、陰虛組的甲狀腺結(jié)節(jié)以邊界清楚者居多，與痰凝組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006，0.012，0.028）；痰凝組和血瘀組的鈣化率明顯高于氣滯組和陰虛組，且血瘀組的鈣化率明顯高于痰凝組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.011）。

表1 不同證型結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的CT 表現(xiàn) 例

2.2 各組間灌注參數(shù)比較（表2～5）92 例中25 例自愿行CT 灌注掃描，其中氣滯組9 例，痰凝組7 例，血瘀組8 例，陰虛組1 例。由于陰虛組樣本量太小，無統(tǒng)計學(xué)意義，故剔除。

表2 血流量組間比較 mL·100 g·min-1

表3 血容量組間比較 mL/100 g

表4 MTT 組間比較 s

表5 PS 組間比較 mL·100 g·min-1

對各組血流量行方差齊性檢驗，P＜0.05，方差不齊，組間兩兩比較行Dunnett-t 檢驗。正常組與痰凝組、血瘀組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；其余各組兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。

對各組血容量行方差齊性檢驗，P>0.05，方差齊性的2 組間比較行LSD 檢驗。正常組與血瘀組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其余各組兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。

對各組MTT 行方差齊性檢驗，P＜0.05，方差不齊，組間兩兩比較行Dunnett-t 檢驗。組間兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。

對各組PS 行方差齊性檢驗，P＜0.05，方差不齊，組間兩兩比較行Dunnett-t 檢驗。正常組與氣滯組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其余各組兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。

3 討論

由于甲狀腺組織含碘量高，又與周圍軟骨、管腔等其他組織密度對比差異較大，CT 能較好顯示其組織輪廓及內(nèi)部細(xì)微結(jié)構(gòu)變化，在甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前定位及定性檢查方面有諸多優(yōu)勢，可清晰顯示甲狀腺結(jié)節(jié)的形態(tài)、數(shù)目、大小、密度、縱橫比、邊界及與正常組織的解剖關(guān)系［5］。

灌注是血流通過毛細(xì)血管網(wǎng)，將攜帶的氧和營養(yǎng)物質(zhì)輸送給組織細(xì)胞的重要功能。利用影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行灌注成像可測量局部組織血液灌注，了解其血流動力學(xué)及功能變化，對臨床診斷及治療均有重要參考價值。由于甲狀腺是血供極其豐富的組織器官，CT 灌注在對甲狀腺病變的診斷上具有高度的敏感性。但也同樣因為甲狀腺血流速度快的特點，以及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的多態(tài)性，導(dǎo)致灌注情況較復(fù)雜、灌注參數(shù)至今無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［6］。因此，本課題在針對灌注參數(shù)研究時，選取了正常組的參數(shù)作為對照。

3.1 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫CT 表現(xiàn)與證候要素相關(guān)性分析 晉·皇甫謐的《針灸甲乙經(jīng)》［7］指出：“氣有所結(jié)發(fā)瘤癭。”宋·陳無擇《三因極一病證方論》［8］明確提出癭瘤的病因：“不言熱之所作而后成癰者，此乃因喜怒憂思有所郁而成也。而明代李梃在《醫(yī)學(xué)入門》［9］中談到了“瘤”的病因是由于“因七情勞欲，復(fù)被外邪，生痰聚瘀，隨氣留住，故生病贅，總皆氣血凝滯結(jié)成。惟憂恚耗傷心肺，故癭多著頸項及肩”。清代醫(yī)家高秉鈞《瘍科心得集》［10］說到：“癭瘤者，非陰陽正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血濁氣痰滯而成也?！笨梢姡湃苏J(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)的主要發(fā)病因素多為情志內(nèi)傷、肝失疏泄所致，以氣郁為先，兼有血瘀、痰凝、陰虛之證。

通過對本研究各個證型行CT 平掃可發(fā)現(xiàn)，氣滯組單發(fā)結(jié)節(jié)發(fā)生率高，痰凝組和陰虛組的多發(fā)結(jié)節(jié)明顯高于其他組；氣滯組、血瘀組、陰虛組的甲狀腺結(jié)節(jié)以邊界清楚者居多，與痰凝組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。痰凝組、血瘀組鈣化率明顯高于其他2 組。大多醫(yī)家認(rèn)為，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫鈣化的產(chǎn)生機(jī)制可能是由于病程日久，痰、瘀、氣郁三邪日久化熱，熱盛傷陰，痰瘀內(nèi)結(jié)，煎灼成石所致，而血瘀是痰凝進(jìn)一步發(fā)展的結(jié)果，因而可認(rèn)為血瘀與鈣化的相關(guān)性更顯著?，F(xiàn)代研究方面，謝宏剛等［11］對48 例甲狀腺結(jié)節(jié)患者行CT 掃描發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌鈣化率最高，且以細(xì)粒狀鈣化中心和偏中心分布為主；良性甲狀腺結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為弧形鈣化，偏心或邊緣分布；3 種甲狀腺結(jié)節(jié)中均可出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀鈣化，且無診斷特異性。這些具有各自特征性的影像學(xué)表現(xiàn)也為甲狀腺結(jié)節(jié)的中醫(yī)辨證分析提供了臨床思路和參考。

3.2 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫CT 灌注參數(shù)與證候要素相關(guān)性分析 血流量是CT 灌注參數(shù)中敏感度較高的參考數(shù)值，國內(nèi)外多項研究顯示，血流量在正常甲狀腺、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺瘤、甲狀腺癌等常見甲狀腺病變中均體現(xiàn)出了顯著差異性［12］。本研究正常組與痰凝組、血瘀組血流量比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；正常組與血瘀組血容量比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；可認(rèn)為痰凝、血瘀等病機(jī)引起的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病變血供減少的病理學(xué)變化明顯。陳?。?3］認(rèn)為，甲狀腺結(jié)節(jié)就其腫塊或腫大表現(xiàn)而言，為明顯的局部有形之痰聚集的表現(xiàn)?！兜は姆ā吩唬骸疤抵疄槲铮S氣升降，無處不到”“凡人上、中、下，有塊者，多是痰?！睆堄莱颊J(rèn)為，甲狀腺結(jié)節(jié)的病機(jī)在于肝郁化火，病久肝陰灼傷，上致心火旺盛耗傷心陰，下則損傷腎水。腎水不足，不能上濟(jì)心火，下涵肝木，所以導(dǎo)致臟腑陰液俱損，出現(xiàn)臟腑功能失常，使痰、瘀等互結(jié)于頸部［14］。而現(xiàn)代藥理學(xué)也證實，從化痰祛瘀角度治療癭病的常用藥物莪術(shù)、海藻等有不同程度抗腫瘤作用，能抑制腫瘤的生長。海藻、昆布可抑制促甲狀腺激素的釋放，其作用主要是由于其中所含的碘和碘化物而引起，碘化物進(jìn)入組織和血液后，可促進(jìn)病理產(chǎn)物如炎癥滲出物的吸收，并能使病態(tài)的組織崩潰和溶解。而張方申等［15］通過建立痰瘀互結(jié)型AS 大鼠模型，進(jìn)行視多膜熒光造影，觀察視網(wǎng)膜微血管形態(tài)及伴行動、靜脈管徑比值，采用微循環(huán)觀測系統(tǒng)分析2 組大鼠腸系膜微血管形態(tài)、血流速度和靜脈管徑比值，發(fā)現(xiàn)痰瘀互結(jié)型大鼠同時存在著視網(wǎng)膜及腸系膜微循環(huán)的病理變化，包括血液流速減慢、微血管數(shù)量減少、微動脈變細(xì)和血液滲出；也同樣從微循環(huán)角度證明，痰凝、血瘀等中醫(yī)證候要素與血流速度減慢、毛細(xì)血管數(shù)量減少存在明顯相關(guān)性，與本研究結(jié)論相似。

PS 指標(biāo)一般體現(xiàn)組織血管通透性，Shan 等［16-17］認(rèn)為，血管內(nèi)皮生長因子在正常甲狀腺組織中無表達(dá)，在甲狀腺良性病變的少量區(qū)域呈弱表達(dá)，惡性病變中的表達(dá)逐漸增加，正常甲狀腺及甲狀腺良性結(jié)節(jié)與乳頭狀癌的表達(dá)有顯著性差異。血管內(nèi)皮生長因子不僅可使腫瘤內(nèi)毛細(xì)血管大量增生，并具有擴(kuò)張正常血管的功能，使其通透性增大。因此，PS 指標(biāo)在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性上具有重要作用，但對正常組織與良性病變組織的鑒別意義不大。本研究中正常組與氣滯組PS 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其余組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。中醫(yī)認(rèn)為氣滯型癭病多由情志因素而致病，《濟(jì)生方·癭瘤論治》中的“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過度，而成斯疾焉。也闡明癭病發(fā)病的情志因素。本研究患者均為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，有文獻(xiàn)報道甲狀腺良性病變的血流動力學(xué)相似［18-19］，這可能是導(dǎo)致以上結(jié)果的主要原因。

綜上所述，不同證候要素導(dǎo)致的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的CT 表現(xiàn)和灌注參數(shù)存在差異：氣滯組多為單發(fā)結(jié)節(jié)，邊界清楚，結(jié)節(jié)密度欠均勻；痰凝組多為多發(fā)結(jié)節(jié)，邊界一般欠清楚，密度均勻，病變組織內(nèi)常有多發(fā)鈣化灶；血瘀組多邊界清楚，病變組織內(nèi)常有點狀鈣化；陰虛組多發(fā)結(jié)節(jié)多見，密度不均勻。痰凝組、血瘀組的血流量與正常組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；血瘀組的血容量與正常組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；氣滯組的PS 與正常組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；MTT 組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究的不足：①受樣本量制約，甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)中醫(yī)證候要素未全部納入，僅選取臨床廣泛認(rèn)可的相對高頻證素；②證素分組依據(jù)是單次病例信息采集收錄的結(jié)果，患者描述的癥狀具有一定主觀性，可能對分組造成一定誤差。