氫化可的松及維生素C 與硫胺素聯(lián)合治療膿毒癥的應(yīng)用進(jìn)展

甘 斌，羅毅灃

（貴港市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 廣西 貴港 537100）

膿毒癥是一種由先天免疫系統(tǒng)激活介導(dǎo)的炎癥性疾病，此疾病會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)寒戰(zhàn)、心慌、發(fā)熱、氣促等多種癥狀，并且此種疾病會(huì)導(dǎo)致多器官功能障礙和循環(huán)障礙，會(huì)對(duì)患者的身體健康和生命安全造成較大的危害[1]。膿毒癥患者會(huì)出現(xiàn)活性氧產(chǎn)生過(guò)多的現(xiàn)象，這時(shí)活性氧會(huì)調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路，增加多種促炎介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而誘導(dǎo)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸的損傷。因此在對(duì)膿毒癥患者治療時(shí)，需要使用抗自由基藥物治療，減少體內(nèi)的活性氧，進(jìn)而減少身體器官功能的損傷。目前臨床上用于治療膿毒癥的藥物較多，部分學(xué)者認(rèn)為使用氫化可的松、維生素C、硫胺素聯(lián)合治療，具有良好的治療效果[2]。本文主要對(duì)氫化可的松、維生素C、硫胺素聯(lián)合方案在膿毒癥治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.氫化可的松

目前臨床上在治療膿毒癥時(shí)，會(huì)使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，糖皮質(zhì)激素具有顯著的抗炎特性，此藥物可以與受體相結(jié)合，進(jìn)而激活或者抑制基因轉(zhuǎn)錄。在使用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，藥物可以影響到免疫系統(tǒng)的每個(gè)細(xì)胞，對(duì)促炎基因進(jìn)行大量的抑制，進(jìn)而發(fā)揮顯著的抗炎作用。在使用低劑量糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，藥物除了發(fā)揮抗炎作用外，還可以起到免疫刺激作用。糖皮質(zhì)激素的免疫增強(qiáng)作用和藥物免疫抑制、增強(qiáng)作用之間的平衡，非常依賴藥物的使用劑量、治療時(shí)間和宿主的免疫激活狀態(tài)[3]。

在長(zhǎng)期的臨床實(shí)驗(yàn)中，對(duì)膿毒癥休克患者使用糖皮質(zhì)激素治療的效果進(jìn)行研究，可以發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的使用劑量與疾病的治療效果存在明顯關(guān)系，并且隨著膿毒癥治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，膿毒癥和膿毒癥休克治療時(shí)的病死率下降。在早期研究時(shí)，給予患者短療程、高劑量皮質(zhì)類固醇治療，比如給予患者甲潑尼龍，劑量為30 mg/次，共治療4 次，這會(huì)增加患者并發(fā)癥的發(fā)生和病死率，因此此種治療方法被逐漸放棄。隨著治療技術(shù)的發(fā)展，膿毒癥治療的療程相應(yīng)增加，多為5 ～7 d，用藥劑量會(huì)調(diào)整至200 ～300 mg/d。

氫化可的松是臨床上治療膿毒癥的常用糖皮質(zhì)激素，但是在對(duì)患者使用200 mg/d 的氫化可的松治療，連續(xù)治療6 d，不會(huì)降低膿毒癥休克患者28 d 病死率，并且不能縮短患者在ICU 的治療時(shí)間和住院時(shí)間。在對(duì)膿毒癥患者治療時(shí)，使用氫化可的松與氟可的松聯(lián)合治療，可以降低ICU 治療時(shí)間和住院時(shí)間，但是不會(huì)降低患者28 d病死率；在研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)膿毒癥患者實(shí)施200 mg/d 以及300 mg/d 的氫化可的松治療，患者的病死率和不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而伴有惡性腫瘤的膿毒癥患者，對(duì)其使用氫化可的松治療后，甚至?xí)黾踊颊呃^發(fā)性感染的發(fā)生率；在對(duì)膿毒癥患者使用200 mg/d 的氫化可的松治療時(shí)，連續(xù)治療5 d，然后逐漸減少藥物劑量，共治療11 d，但是此種治療不會(huì)降低14 d 內(nèi)出現(xiàn)膿毒癥休克的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此糖皮質(zhì)激素對(duì)膿毒癥有生物學(xué)效應(yīng)，但是對(duì)以患者為中心的預(yù)后影響較為有限。

2.維生素C

臨床研究中發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者會(huì)出現(xiàn)明顯的急性維生素C 缺乏癥狀，患者的血清和細(xì)胞內(nèi)的維生素C 含量明顯下降，對(duì)于嚴(yán)重的膿毒癥患者其血清內(nèi)的維生素C甚至無(wú)法檢測(cè)到，這時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)急性壞血病的癥狀[5]。對(duì)于危重癥膿毒癥患者，其維生素C 水平降低與血管加壓素需求增加、多器官功能障礙、病死率有關(guān)，并且維生素C 的缺乏與氧化增加、吸收減少、尿中維生素流失有關(guān)。

目前臨床治療膿毒癥時(shí)，會(huì)給予患者合理的維生素C治療，維生素C 是一種有效的抗氧化劑，藥物作用時(shí)可以清除氧自由基，修復(fù)其他細(xì)胞抗氧化劑，并且可以清除進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的外源性氧自由基，同時(shí)可以清除細(xì)胞內(nèi)由于線粒體代謝、黃嘌呤氧化酶和解偶聯(lián)的一氧化氮合成酶產(chǎn)生的過(guò)量超氧化物。在對(duì)膿毒癥患者實(shí)施維生素C 治療時(shí)，還可以起到抗炎、抗血栓、改善微循環(huán)、增強(qiáng)免疫力、促進(jìn)兒茶酚胺合成以及促進(jìn)傷口愈合的作用。

在正常的情況下，人體內(nèi)的鐵與蛋白質(zhì)會(huì)緊密結(jié)合，不會(huì)以自由的形式存在，當(dāng)人體處于缺氧狀態(tài)或者發(fā)生膿毒癥時(shí)，體內(nèi)的鐵蛋白會(huì)釋放游離鐵，此時(shí)需要給予患者維生素C治療，并且維生素C的劑量和用藥時(shí)間不同，發(fā)揮的作用不同，可以起到抗氧化劑或者促氧化劑的作用。通過(guò)對(duì)膿毒癥患者實(shí)施維生素C 治療，可以有效改善患者的病癥。

3.硫胺素

硫胺素是焦磷硫酸銨的前體，此種物質(zhì)是人體ATP生成、葡萄糖代謝、檸檬酸循環(huán)、NADPH 生成所需集中脫羧酶的必須輔助酶，硫胺素在多種酶促過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，其能夠維持腦功能和神經(jīng)元間的通訊。在對(duì)患者使用硫胺素后，其可以參與到神經(jīng)組織的修復(fù)當(dāng)中，并可以促進(jìn)髓鞘合成、調(diào)節(jié)神經(jīng)信號(hào)；硫胺素可以在5-羥色胺的攝取中發(fā)揮作用，而5-羥色胺可以影響人體小丘腦、小腦、海馬的活性，并且硫胺素可以起到抗炎、抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的作用[6]。

臨床研究中發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者會(huì)出現(xiàn)明顯的硫胺素缺乏癥，硫胺素缺乏會(huì)導(dǎo)致硫胺素依賴的酶活性降低，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列的代謝異常情況，甚至?xí)?dǎo)致能量損失、ATP 產(chǎn)量下降[7]。當(dāng)硫胺素水平下降時(shí)，會(huì)導(dǎo)致與興奮性毒素介導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，患者體內(nèi)的活性氧生成增加、血紅素氧合酶以及誘導(dǎo)型氮氧合酶表達(dá)增加，因此硫胺素缺乏與維生素C 缺乏引起的線粒體氧化損傷、生物能量衰竭有關(guān)。在臨床試驗(yàn)中，對(duì)膿毒癥休克患者，連續(xù)使用200 mg 的硫胺素治療，每天治療2 次，共治療7 d，患者體內(nèi)的乳酸水平明顯降低，并且患者30 d 病死率會(huì)明顯下降。

4.氫化可的松、維生素C、硫胺素聯(lián)合治療現(xiàn)狀

膿毒癥患者會(huì)出現(xiàn)內(nèi)皮損傷、線粒體損傷、器官衰竭等癥狀，這些癥狀與促炎介質(zhì)和活性氧有較大關(guān)系。在治療時(shí)，維生素C 和糖皮質(zhì)激素均可以起到抗炎作用，進(jìn)而減少促炎介質(zhì)和活性氧的出現(xiàn)；糖皮質(zhì)激素和維生素C 均具有增強(qiáng)免疫的作用，兩種藥物協(xié)同修復(fù)失調(diào)的免疫系統(tǒng)，進(jìn)而減少膿毒癥患者的免疫抑制。通過(guò)使用糖皮質(zhì)激素、維生素C 和硫胺素聯(lián)合治療，可以有效抑制線粒體的氧化損傷，促使線粒體功能和能量生產(chǎn)的恢復(fù)；3 種藥物聯(lián)合治療，能夠發(fā)揮良好的抗炎特性，促使丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的活性恢復(fù)，增加ATP 的產(chǎn)生。臨床試驗(yàn)證明，膿毒癥患者接受氫化可的松與維生素C治療，可以有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而減少內(nèi)毒素?fù)p傷；并且在試驗(yàn)中對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者和膿毒癥休克患者靜脈注射維生素C（劑量為1.5 g/次，4 次/d，持續(xù)治療4 d 或者轉(zhuǎn)出ICU）、氫化可的松劑量為（50 mg/次，4次/d，持續(xù)治療7 d或者轉(zhuǎn)出ICU）和硫胺素（200 mg/次，2 次/d，持續(xù)治療4 d 或者轉(zhuǎn)出ICU），可以有效改善患者的器官功能，降低患者病死率[8]。

5.小結(jié)

綜上所述，氫化可的松、維生素C 和硫胺素聯(lián)合治療，能夠?qū)δ摱景Y起到良好的效果，并且這些藥物較為安全、廉價(jià)，藥物之間的相互重疊和協(xié)同作用可以有效改善患者的器官功能，調(diào)節(jié)患者免疫系統(tǒng)同，改善生物能量的消耗情況，對(duì)改善患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后有良好作用。