烏梅丸治療潰瘍性結(jié)腸炎的系統(tǒng)評價和Meta 分析

★ 吳娜 蔡恒斌 聶志岡 李金根 毛祥坤（.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006；.江西省南昌市強(qiáng)制隔離戒毒所 南昌 33009）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，以結(jié)腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)樘攸c，病因未明，臨床上常表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便膿血等。該病病程長，反復(fù)發(fā)作，難治愈，且約有20 %慢性UC 患者有通過炎癥增生發(fā)展成結(jié)直腸癌的風(fēng)險，目前UC 在我國發(fā)病率呈持續(xù)上升［1］。西醫(yī)對該病的治療主要在于控制急性發(fā)作、維持緩解以及防止病情復(fù)發(fā)等。現(xiàn)有的西藥主要有氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、微生物制劑等，但因部分存在肝腎損傷、價格較高、患者依從性等問題，使得臨床運用受限［2-3］。

在中醫(yī)治療中，UC 常歸屬于久瀉、久痢、休息痢等范疇。烏梅丸出自《傷寒雜病論》，主治蛔厥和久痢。全方辛開苦降，寒熱并用，調(diào)和氣血，澀腸止痢，切中UC 久瀉久痢的病機(jī)，且諸多研究表明烏梅丸治療UC 臨床療效確切。閆曙光等［4］和陳新林等［5］曾分別對單純使用烏梅丸加減、烏梅丸加減聯(lián)合西藥治療UC 進(jìn)行Meta 分析，由于發(fā)表時間較久遠(yuǎn)、納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)不同、樣本量等方面的限制，兩篇文章僅對臨床總有效率、腸鏡改善情況、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)進(jìn)行報道，而對患者的炎癥因子表達(dá)水平、腸道菌群、中醫(yī)證候積分、疾病活動積分等均未進(jìn)行報道。故本次研究將全面收集烏梅方（包括單純使用烏梅丸及烏梅丸聯(lián)合西醫(yī)）治療UC 的隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），按照循證醫(yī)學(xué)方法對文獻(xiàn)進(jìn)行評價，對烏梅丸治療UC 臨床療效進(jìn)行全面分析，以期為臨床決策提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫與檢索策略 英文檢索數(shù)據(jù)庫包括Pubmed，MEDLINE，EMBASE，CENTRAL，Science Citation Index Expanded和Clinical Trials，檢索詞是“Wu Mei”“fructus mume”“ulcerative colitis”。中文文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CMB）、中國臨床試驗注冊中心，檢索詞是“烏梅”“潰瘍性結(jié)腸炎”。各檢索詞均采用單獨或結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，所有數(shù)據(jù)庫檢索時間為自建庫至2019 年10 月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象：根據(jù)相關(guān)指南診斷為潰瘍性結(jié)腸炎患者，且排除克隆恩病、其他結(jié)腸炎、炎癥性腸炎的患者?；颊吣挲g、性別、病程、病例來源不限；（2）試驗組干預(yù)措施為單純使用烏梅丸（湯）治療或烏梅丸（湯）聯(lián)合西醫(yī)治療（西醫(yī)治療用藥與對照組需完全一致）；（3）對照組干預(yù)措施為西醫(yī)治療（包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等）；（4）總療程及給藥途徑不限（包括口服及灌腸）；（5）納入文獻(xiàn)為全文或能提供足夠信息的摘要。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）試驗組聯(lián)合針灸、穴位敷貼等其他中醫(yī)療法；（2）設(shè)計方案： 橫斷面研究、隊列研究或無對照的隨機(jī)對照試驗及動物實驗、細(xì)胞實驗等非臨床研究實驗；（3）重復(fù)文章；（4）無全文文章及因資料不全無法進(jìn)行數(shù)據(jù)提取的文章。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為臨床療效。納入文獻(xiàn)的療效標(biāo)準(zhǔn)主要參照以下兩個標(biāo)準(zhǔn): 全國慢性非感染性腸道疾病學(xué)術(shù)研討會制定的《慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］，衛(wèi)生部的《中藥新藥治療慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究指導(dǎo)原則》［7］。次要結(jié)局指標(biāo)包括腸鏡改善療效、復(fù)發(fā)率、中醫(yī)癥狀積分、血液檢查、不良反應(yīng)等。

1.3 數(shù)據(jù)的提取及質(zhì)量評價 由2 位作者分別獨立開展文獻(xiàn)檢索、納入及數(shù)據(jù)提取，使用標(biāo)準(zhǔn)資料提取表提取數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)提取包括每篇文獻(xiàn)的作者、發(fā)表時間、樣本量、受試者年齡、性別、干預(yù)方法、治療過程、結(jié)局及不良反應(yīng)等。如有分歧則通過第三方確定共識意見。如果研究報告資料不全，盡量與作者聯(lián)系獲取，若最終仍未獲取，則剔除該文獻(xiàn)。按照 Corchane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 推薦的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行質(zhì)量評價，評價條目包括：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）對受試者及研究人員施盲；（4）對結(jié)局評價者施盲；（5）不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；（6）選擇性報道；（7）其他偏倚。各條目以“不清楚”“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計分析 采用the Cochrane Collaboration 提供的RevMan5.3 軟件分析。計量資料、計數(shù)資料分別采用均數(shù)（mean difference，MD）、相對危險度（risk ratio，RR）為療效分析統(tǒng)計量，以95 %CI 表示。通過分析納入RCT 的受試者、疾病種類、病情輕重、干預(yù)措施、比較措施、療程長短、結(jié)局等，以判斷其是否具有異質(zhì)性。并通過森林圖檢測異質(zhì)性，同時用I2來衡量。當(dāng)P>0.10 或I2≤50 %時，可認(rèn)為無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)P≤0.10或I2>50 %時，認(rèn)為有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析并進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。采用“漏斗圖”進(jìn)行發(fā)表性偏倚的檢測。如納入數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta 分析時，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索過程與文獻(xiàn)選擇具體采用PRISMA 流程圖描述。初檢出文獻(xiàn)536 篇，經(jīng)閱讀文題和摘要多次篩選，共提取出86 篇文獻(xiàn)進(jìn)入全文篩選，再次排除53 篇文獻(xiàn)，剩余33 篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，全部為中文文獻(xiàn)。見圖1。

2.2 納入RCT 的一般特征 總計33 個RCTs，見表1，其中13 篇文獻(xiàn)治療組采用烏梅丸（湯）治療UC，20 篇文獻(xiàn)采用烏梅丸（湯）聯(lián)合西藥治療UC，總計2 917 例患者（治療組1 500 例，對照組1 417 例），全部試驗均在國內(nèi)完成。發(fā)表年限從1998 年―2019 年，樣本量從31～398 例不等，所有RCTs 均未交待樣本含量估算方法。所有RCTs 均提及基線資料各組間具有可比性，所有RCTs 均未采用意向性分析對數(shù)據(jù)進(jìn)行評價。UC診斷方面：2 個RCTs［9,22］診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1992 年9月全國慢性非感染性腸道病學(xué)術(shù)研討會制訂的診斷療效標(biāo)準(zhǔn)；4 個RCTs［12,17,25,35］參照1993 年全國慢性非特異性腸道疾病討論會《UC 的診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》；4 個RCTs［10,29,31,34］參照2000 年全國炎性腸病研討會制定的《炎癥性腸病診斷治療規(guī)范建議》的診斷；3 個RCTs［14,19,28］參照中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化專業(yè)委員會2003 年（重慶）制定的《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診治方案（草案）》制定的標(biāo)準(zhǔn)；1 個RCT［24］標(biāo)準(zhǔn)參照2004 年亞太消化系疾病周（APDW）大會修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，6 篇文獻(xiàn)［13,18,20,26,30,38］診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007 年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病協(xié)作組制定的《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》；1 個RCT［32］參照世界胃腸病組織推薦的IBD 全球?qū)嵺`指南；1 個RCT［15］符合1992 年的《慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診斷、辨證和療效標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》及2010 年西昌《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南（草案）》；2 個RCTs［27,33］參照2010 年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會制定的《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；1 個RCT［37］參照2012年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組制定的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》；6 個RCTs［11,16,21,23,36,39］參照電子內(nèi)鏡檢查結(jié)果《潰瘍性結(jié)腸炎的診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》及《內(nèi)科學(xué)》中對潰瘍性結(jié)腸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；1 個RCT［8］參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中潰瘍性結(jié)腸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；1 個RCT［40］參考2017 年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會制定的《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識》。

表1 納入RCT的特點描述

（續(xù)表）

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 根據(jù)評估發(fā)現(xiàn)，8 項研究［17-18,20,27,29,32,36,38］為隨機(jī)數(shù)字表法，1 個RCT［39］為抽簽法，1 個RCT［13］為分層隨機(jī)法，其余文獻(xiàn)均為描述隨機(jī)分配的具體方法。所有研究均未進(jìn)行臨床注冊，均未提及分配隱藏、均未能獲取試驗計劃書，無從得知是否選擇性發(fā)表，無法判斷是否存在選擇性報告偏倚。見圖2。

圖2 33篇文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險圖

2.4 Meta 分析

2.4.1 臨床總有效率 33 個RCTs 采用二分類方法對臨床總有效率進(jìn)行描述，其中烏梅丸（湯）治療UC 組組間無異質(zhì)性（P=0.19，I2=26 %），用固定效應(yīng)模型計算，結(jié)果為治療組療效優(yōu)于對照組（RR=1.21，95 %CI［1.15，1.29］，Z=6.76，P<0.01）；烏梅丸（湯）聯(lián)合西醫(yī)治療UC 組組間無異質(zhì)性（P=1.00，I2=0 %），用固定效應(yīng)模型計算，結(jié)果為治療組療效亦優(yōu)于對照組（RR=1.24，95 %CI［1.19，1.29］，Z=9.79，P<0.01），詳見圖3。

圖3 臨床有效率Meta分析

2.4.2 中醫(yī)證候積分 有4 個RCTs［12,18,30,40］對治療后中醫(yī)證候積分進(jìn)行報道，總計301 例患者，異質(zhì)性檢測可見組間無異質(zhì)性（P=0.70，I2=0 %），采用固定效應(yīng)模型計算，結(jié)果顯示治療組療效優(yōu)于對照組（MD=-2.94，95 %CI［-3.80，-2.08］,Z=6.71，P<0.01）。見圖4。

圖4 中醫(yī)證候積分的Meta分析

2.4.3 腸鏡療效 有3 個RCTs［12,22,37］對腸鏡療效進(jìn)行描述，總計251 例患者，異質(zhì)性檢查可見組間無異質(zhì)性（P=0.86，I2=0 %），采用固定效應(yīng)模型計算，結(jié)果顯示使用中藥烏梅丸（湯）后療效明顯優(yōu)于對照組（RR=1.30, 95 %CI［1.15,1.48］，Z=4.07，P<0.01）。見圖5。

圖5 腸鏡療效Meta分析

2.4.4 腸道菌群檢測 有2 個RCTs［32,36］分別對患者腸道中乳酸菌、大腸桿菌、雙歧桿菌進(jìn)行檢測，總計190 例患者。其中乳酸菌組間有異質(zhì)性（P=0.01，I2=85 %），無法分析其來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計算，詳見圖6。大腸桿菌組間無異質(zhì)性（P=0.90，I2=0 %），采用固定效應(yīng)模式，結(jié)果顯示在降低大腸桿菌發(fā)面，治療組療效低于對照組（MD=0.71，95 %CI［0.63，0.78］，Z=17.64，P<0.01），詳見圖7。雙歧桿菌組間無異質(zhì)性（P=0.62，I2=0 %），采用固定效應(yīng)模式，結(jié)果顯示治療組相較對照組可明顯提高患者雙歧桿菌量（MD=0.60，95 %CI［0.45，0.75］，Z=7.87，P<0.01）。見圖8。

圖6 乳酸菌的Meta分析

圖7 大腸桿菌的Meta分析

圖8 大腸桿菌的Meta分析

2.4.5 疾病活動性評分 有2 個RCTs［30,38］對91例患者進(jìn)行Mayo 疾病活動性評分，組間無異質(zhì)性（P=0.54，I2=0 %），采用固定效應(yīng)模式，結(jié)果顯示治療組療效明顯優(yōu)于對照組（MD=-1.02，95 %CI［-1.60，-0.43］，Z=3.39，P<0.01）。見圖9。

圖9 疾病活動性評分的Meta分析

2.4.6 復(fù)發(fā)率 5 個RCTs［11,31,34,38,40］對復(fù)發(fā)率進(jìn)行描述，總計351 例患者，組間無異質(zhì)性（P=0.81，I2=0 %），采用固定效應(yīng)模型計算，結(jié)果顯示治療組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組（RR=0.28，95 %CI［0.16，0.50］，Z=4.28，P<0.01）。見圖10。

圖10 復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.4.7 炎癥因子水平 有3 個RCTs［32,36,39］報道了患者血清中IL8 水平，2 個RCT［32,39］報道了TNF-α水平，組間有異質(zhì)性，無法分析其來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。見表2。

表2 炎癥因子水平Meta分析結(jié)果

2.4.8 不良反應(yīng) 有8 個RCT［12,14,16,20,22,29,31,38］提及患者治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，其中5 個RCTs［12,14,16,29,38］對不良反應(yīng)進(jìn)行描述性分析，即治療組均為出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。3 個RCTs［20,22,31］對不良反應(yīng)進(jìn)行定量分析，結(jié)果顯示組間無異質(zhì)性（P=0.20，I2=39 %），采用固定效應(yīng)模型計算，可知治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（RR=0.26, 95 %CI［0.11，0.62］，Z=3.03，P<0.01）。見圖11。

圖11 不良反應(yīng)的Meta分析

2.4.9 發(fā)表偏倚分析 對臨床總有效率為效應(yīng)指標(biāo)的研究進(jìn)行倒漏斗圖分析，可見漏斗圖不完全對稱，提示納入的文獻(xiàn)存在一定發(fā)表偏倚。見圖12。

圖12 臨川總有效率的倒漏斗圖

3 討論

烏梅丸是臨床治療UC 常用方劑，本次研究共收集符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)33 篇，總計2 917 例患者，與之前兩篇系統(tǒng)評價［4-5］結(jié)果經(jīng)對比分析發(fā)現(xiàn)：烏梅丸治療UC 從臨床總有效率、腸鏡療效、疾病復(fù)發(fā)率等方面與之前分析結(jié)果一致，均明顯優(yōu)于對照組。而不良反應(yīng)發(fā)生率方面與之前結(jié)果相比，經(jīng)過擴(kuò)大樣本量分析發(fā)現(xiàn)，使用中藥烏梅丸能降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，本次分析新增了對中醫(yī)證候積分、疾病活動性評分、患者腸道菌群變化、炎癥因子水平等客觀指標(biāo)方面分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)從中醫(yī)證候積分、疾病活動性評分方面，治療組明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。從炎癥因子水平分析發(fā)現(xiàn)組間異質(zhì)性較大，無法分析其異質(zhì)性來源。腸道菌群是近年來研究熱點所在，諸多研究發(fā)現(xiàn)人體免疫系統(tǒng)的成熟、完善離不開腸道微生物群，UC、心腦血管疾病、糖尿病等發(fā)生與腸道菌群失調(diào)相關(guān)［41］。研究表明，雙歧桿菌能夠調(diào)節(jié)腸道的免疫功能，建立起免疫屏障，可直接進(jìn)入到腸道內(nèi)并定植，建立生物屏障，同時亦可可修復(fù)腸道黏膜物理屏障［42］。因此，本文從腸道菌群變化進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，使用烏梅丸后，治療組患者體內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量明顯提高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

同時，本研究亦存在如下局限性：（1）所納入文獻(xiàn)在設(shè)計、方法學(xué)、報告等方面存在偏倚風(fēng)險。大部分文獻(xiàn)在隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法，樣本量評估等方面描述相關(guān)信息不足。（2）大部分文獻(xiàn)缺乏對患者的隨訪、病例的脫落、臨床不良反應(yīng)等情況的報告。（3）本研究納入的文獻(xiàn)中多數(shù)從臨床療效、腸鏡療效等方面進(jìn)行評價，結(jié)果多偏向于主觀，雖有Mayo 疾病活動性評分、患者治療后腸道菌群檢測等客觀指標(biāo)，但報道文獻(xiàn)較少，且諸如炎癥因子、血常規(guī)等客觀指標(biāo)檢測存在組間異質(zhì)性，無法分析其異質(zhì)性來源。

綜上所述，從臨床有效率、腸鏡療效、疾病復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)率方面來看，本次結(jié)果與之前系統(tǒng)評價結(jié)果一致［4-5］，再次對烏梅丸的療效及安全性進(jìn)行了肯定；從中醫(yī)證候積分、疾病活動性評分、患者腸道菌群變化等新增指標(biāo)分析來看，使用烏梅丸（湯）療效明顯優(yōu)于西醫(yī)治療。本次研究雖納入文獻(xiàn)較多、病例數(shù)較大，但由于納入文獻(xiàn)大部分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，故今后研究仍需納入更多試驗設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、實施管理嚴(yán)格、結(jié)局報告全面的隨機(jī)對照試驗。