不同劑量右美托咪定對(duì)老年髖關(guān)節(jié)骨折患者術(shù)后譫妄的影響

戴中亮 邢燕梅 田 迪 林 娟 陳長(zhǎng)友 宋意鋒 田 雅 王 萍 黃 強(qiáng)

暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院//南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院//深圳市人民醫(yī)院 廣東深圳 518020

術(shù)后譫妄主要表現(xiàn)為意識(shí)、記憶力、定向力障礙或伴有精神行為運(yùn)動(dòng)障礙、覺(jué)醒-睡眠周期紊亂、社會(huì)活動(dòng)能力減退等精神紊亂狀態(tài)[1]。該并發(fā)癥在外科手術(shù)中較為常見(jiàn)，多發(fā)生于老年患者，是導(dǎo)致病殘率、病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)后譫妄的發(fā)生是由各種危險(xiǎn)因素相互作用的共同成果，其中麻醉藥物對(duì)術(shù)后譫妄的發(fā)生發(fā)展起了重要的推動(dòng)作用。有研究統(tǒng)計(jì)，手術(shù)類(lèi)型不同，術(shù)后譫妄的發(fā)生率也不同，60歲以上患者髖關(guān)節(jié)骨折后發(fā)生術(shù)后在譫妄的幾率為4%～53%[2]。老年患者因多伴有糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)性疾病，加之身體各機(jī)能也在逐漸衰退，所以手術(shù)麻醉風(fēng)險(xiǎn)較高，若麻醉藥物、麻醉劑量使用不當(dāng)極易增加術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)[3]。右美托咪定是一種對(duì)α2受體具有高選擇性的腎上腺素能受體激動(dòng)藥，分別作用于中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的α2受體，通過(guò)激動(dòng)內(nèi)源性促睡眠通路而發(fā)揮鎮(zhèn)靜睡眠作用，這種狀態(tài)下有利于調(diào)控炎癥因子的表達(dá)，減少術(shù)后應(yīng)激，預(yù)防術(shù)后譫妄[4-10]。目前有關(guān)不同劑量右美托咪定對(duì)老年患者術(shù)后譫妄影響的研究還較少，右美托咪定在老年骨科手術(shù)中國(guó)的最佳使用劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文通過(guò)臨床經(jīng)驗(yàn)積累，總結(jié)出不同劑量右美托咪定在老年髖關(guān)節(jié)骨折患者術(shù)后譫妄的應(yīng)用效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月—2020年10月期間本院收治的150例髖關(guān)節(jié)骨折患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組、C組，各組50例。A組男性30例，女性20例；年齡62～78歲，平均年齡(70.39±5.35)歲；BMI 18～25 kg/m2，平均(22.01±1.96)kg/m2；合并高血壓15例，合并糖尿病9例，合并高血脂11例；股骨頸骨折17例，股骨轉(zhuǎn)子間骨折18例，股骨轉(zhuǎn)子下骨折15例。B組男性32例，女性18例；年齡60～80歲，平均年齡(70.67±5.53)歲；BMI 18～24 kg/m2，平均(21.59±1.86)kg/m2；合并高血壓18例，合并糖尿病10例，合并高血脂12例；股骨頸骨折19例，股骨轉(zhuǎn)子間骨折17例，股骨轉(zhuǎn)子下骨折14例。C組男性29例，女性21例；年齡60～78歲，平均年齡(69.88±5.20)歲；BMI 18～25 kg/m2，平均(21.81±1.92)kg/m2；合并高血壓17例，合并糖尿病10例，合并高血脂10例；股骨頸骨折16例，股骨轉(zhuǎn)子間骨折18例，股骨轉(zhuǎn)子下骨折16例。三組一般資料對(duì)比，差異不顯著(P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：髖關(guān)節(jié)經(jīng)X線(xiàn)、CT檢查確診為骨折；年齡≥60周歲；具備手術(shù)適應(yīng)癥，無(wú)手術(shù)禁忌史；麻醉分級(jí)：Ⅰ～Ⅲ級(jí)；手術(shù)均為全身麻醉；已簽署研究知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能及免疫、代謝系統(tǒng)異常；伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；對(duì)麻醉藥物過(guò)敏；合并心、肝、腎等臟器嚴(yán)重?fù)p傷；合并慢性疾病終末期患者。

1.3 方法

患者入室后開(kāi)通靜脈通路，做好血壓、心率、血氧飽和度等生命體征及雙頻腦電指數(shù)監(jiān)測(cè)。全身麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵注負(fù)荷量0.5 μg/kg右美托咪定靜脈泵注，輸注時(shí)間為15 min，全身麻醉誘導(dǎo)采用3 μg/kg芬太尼、0.8 mg/kg羅庫(kù)溴銨、0.2 mg/kg依托咪酯。麻醉誘導(dǎo)開(kāi)始后行間歇正壓通氣，呼吸頻率12次/min、潮氣量8～10 mL/kg。術(shù)中吸入1.5%七氟醚，A組持續(xù)麻醉靜脈泵注0.7 μg/(kg·h)的右美托咪定，B組持續(xù)麻醉靜脈泵注0.33 μg/(kg·h)的右美托咪定，C組給予等容量的0.9%生理鹽水，間斷給予羅庫(kù)溴銨、芬太尼，調(diào)節(jié)劑量保持在BIS值40～60。手術(shù)結(jié)束后停用七氟醚和右美托咪定，若術(shù)中HR<50次/min則給予阿托品，高血壓給予硝酸甘油，低血壓給予麻黃堿。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1 圍術(shù)期指標(biāo) 記錄患者麻醉時(shí)間、術(shù)后蘇醒時(shí)間、意識(shí)恢復(fù)清醒時(shí)間。

1.4.2 應(yīng)激反應(yīng) 分別于麻醉開(kāi)始前(T0)、麻醉開(kāi)始時(shí)(T1)、麻醉30 min后(T2)、手術(shù)結(jié)束時(shí)(T3)、術(shù)后12 h(T4)5個(gè)時(shí)間段取患者外周靜脈血3 mL,進(jìn)行3 000 r/min離心10 min處理后，取上清液，采用熒光法檢測(cè)腎上腺素(AD)及去甲腎上腺素(NE)，采用放射免疫法檢測(cè)內(nèi)皮素(ET)，檢測(cè)試劑盒均由武漢純度生物科技有限公司提供。

1.4.3 術(shù)后譫妄 術(shù)后6 h(T1)、術(shù)后12 h(T2)、術(shù)后24 h(T3)根據(jù)《精神病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[11]中譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者術(shù)后譫妄發(fā)生情況，主要表現(xiàn)：集中、轉(zhuǎn)移注意力的能力下降等意識(shí)障礙、注意力障礙；記憶缺失、幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué)、言語(yǔ)溝通障礙、定向障礙等認(rèn)知功能改變；興奮性增加或淡漠、驚嚇?lè)磻?yīng)增強(qiáng)等心理活動(dòng)異常；睡眠-覺(jué)醒周期紊亂或噩夢(mèng)多。且上述表現(xiàn)與以往疾病無(wú)關(guān)。

1.4.4 認(rèn)知功能 術(shù)前、術(shù)后3 h、術(shù)后24 h采用簡(jiǎn)易心智量表(MMSE)評(píng)估，量表分定向感、記憶力、注意力、語(yǔ)言、行為能力、口語(yǔ)理解、建構(gòu)力6項(xiàng)，滿(mǎn)分為30分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明認(rèn)知能力越好。24～30分說(shuō)明認(rèn)知功能正常，18～23分說(shuō)明輕度認(rèn)知功能障礙，0～17分說(shuō)明重度認(rèn)知功能障礙。

1.4.5 不良反應(yīng) 記錄患者術(shù)后惡心、嘔吐、呼吸抑制、低血壓等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間與同組間多時(shí)段比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍術(shù)期指標(biāo)

三組麻醉時(shí)間、術(shù)后蘇醒時(shí)間、意識(shí)恢復(fù)清醒時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組圍術(shù)期指標(biāo)比較

2.2 應(yīng)激反應(yīng)

T2、T3時(shí)點(diǎn)各指標(biāo)水平均較T1時(shí)點(diǎn)升高，但在T4時(shí)點(diǎn)回降基本接近T0時(shí)點(diǎn)水平，三組間上述指標(biāo)水平組間時(shí)點(diǎn)、組間時(shí)點(diǎn)交互比較，B組升高浮動(dòng)趨勢(shì)較小，恢復(fù)較快(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組應(yīng)激反應(yīng)比較

2.3 術(shù)后譫妄

三組術(shù)后譫妄發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組術(shù)后譫妄比較 [n=50,n(%)]

2.4 MMSE評(píng)分

術(shù)前，兩組MMSE評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后3 h，三組MMSE評(píng)分均降低，術(shù)后24 h，三組MMSE評(píng)分均升高至正常水平，B組評(píng)分評(píng)分變化最大(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組MMSE評(píng)分比較分)

2.5 不良反應(yīng)

三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[n=50,n(%)]

3 討論

老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)及藍(lán)斑、邊緣系統(tǒng)神經(jīng)核逐漸衰老，腦組織及細(xì)胞數(shù)量重量減少變輕，使去甲腎上腺素、乙酰膽堿等中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量改變，導(dǎo)致腦功能降低，從而降低手術(shù)麻醉的耐受性及對(duì)藥物的代謝能力，這些病理生理上的變化在遇到外部的不良刺激時(shí)很容易引發(fā)譫妄[12-13]。右美托咪定可通過(guò)高選擇性激動(dòng)α2腎上腺素能受體抑制甲腎上腺素的釋放，無(wú)膽堿能作用，這一藥理成為減少譫妄風(fēng)險(xiǎn)的有利依據(jù)[14]。

該麻醉藥物預(yù)防術(shù)后譫妄的主要機(jī)制為：α2腎上腺素受體分α2A、α2B、α2C3種亞型，右美托咪定主要作用于α2A受體，而藍(lán)斑是α2A分布最豐富的區(qū)域，其作為調(diào)節(jié)覺(jué)醒-睡眠周期的關(guān)鍵部位，對(duì)調(diào)整傷害性神經(jīng)遞質(zhì)具有重要作用[15]。右美托咪定可通過(guò)激動(dòng)藍(lán)斑的α2受體，激活K+通道，超級(jí)化細(xì)胞膜，產(chǎn)生突觸后抑制，并通過(guò)激動(dòng)延髓和腦橋的α2受體，抑制去甲腎上腺素的分泌，降低突觸后膜的興奮性，激動(dòng)脊髓及外周α2受體來(lái)發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮的作用[16]。這種鎮(zhèn)靜狀態(tài)類(lèi)似于生理睡眠的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，所以，在鎮(zhèn)靜過(guò)程中可有效避免睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂，保護(hù)患者覺(jué)醒-睡眠周期，從而減少譫妄發(fā)生率[17]。同時(shí)，右美托咪定還可與百日咳毒素敏感性的刺激型G蛋白和抑制型蛋白作用產(chǎn)生不同的效應(yīng)；通過(guò)抑制Ca2+內(nèi)流至神經(jīng)末梢，抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而產(chǎn)生突出前抑制[18]。

目前國(guó)內(nèi)外有許多關(guān)于右美托咪定對(duì)神經(jīng)保護(hù)作用的研究，有報(bào)道指出，右美托咪定可通過(guò)抑制兒茶酚胺的釋放，減少血管痙攣、凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)等途徑發(fā)揮腦保護(hù)的作用[19]；也有學(xué)者小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，右美托咪定可預(yù)防異氟烷所致的對(duì)神經(jīng)毒性作用，從而保護(hù)大腦神經(jīng)[20]；還有學(xué)者表明右美托咪定可通過(guò)作用于α2A受體，使圍術(shù)期興奮毒素導(dǎo)致的白質(zhì)損傷和皮質(zhì)損傷面積減小[21]；還有實(shí)驗(yàn)表明，右美托咪定通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)，延遲神經(jīng)元K+和抑制Na+向內(nèi)整合電流，從而保護(hù)神經(jīng)元[16]。研究分析右美托咪定對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用還可能是通過(guò)降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放及調(diào)節(jié)促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白作用，加谷氨酸與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的代謝，從而減輕神經(jīng)損傷。此外，研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定對(duì)海馬區(qū)也具有保護(hù)作用，麻醉藥物可通過(guò)抑制N-甲基-D-門(mén)冬氨酸(NMDA)受體，阻斷突觸后膽堿能神經(jīng)元的突觸傳遞，減弱海馬長(zhǎng)時(shí)程突觸，從而影響記憶與學(xué)習(xí)，導(dǎo)致譫妄[22]。右美托咪定增加了細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和非受體酪氨酸激酶的磷酸化，前者是與記憶和細(xì)胞存活相關(guān)的重要絲裂原活化蛋白激酶，后者與遞質(zhì)釋放、電位動(dòng)作等瞬時(shí)時(shí)間有重要關(guān)系，可使記憶與學(xué)習(xí)得到良好保護(hù)。

國(guó)內(nèi)外有大量研究證實(shí)右美托咪定在降低術(shù)后譫妄或縮短其持續(xù)時(shí)間中的肯定作用，這無(wú)疑是個(gè)極好的預(yù)示。但值得注意的是，在實(shí)際臨床中針對(duì)右美托咪定的使用劑量并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，患者之間也存在個(gè)體差異，因此，如何用藥以達(dá)到最佳效果的問(wèn)題值得深討[23-24]。尤其是老年患者身體各生理功能較差，手術(shù)麻醉耐受性低，更應(yīng)引起注意。為達(dá)到更滿(mǎn)意的鎮(zhèn)靜效果，研究分別給予老年患者0.7 μg/(kg·h)與0.33 μg/(kg·h)的劑量進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果顯示，三組麻醉時(shí)間、術(shù)后蘇醒時(shí)間、意識(shí)恢復(fù)清醒時(shí)間無(wú)明顯差異，B組應(yīng)激反應(yīng)與A組、C組比較最小，認(rèn)知功能改善最佳，B組術(shù)后譫妄發(fā)生率最低，提示持續(xù)麻醉靜脈泵注0.7 μg/(kg·h)與0.33 μg/(kg·h)的右美托咪定在圍術(shù)期恢復(fù)上無(wú)太大區(qū)別，但0.33 μg/(kg·h)劑量的右美托咪定應(yīng)激反應(yīng)更小，更利于術(shù)后認(rèn)知功能恢復(fù)，控制術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)，這可多與老年患者耐受程度有關(guān)。王剛等[25]研究指出，小劑量(0.1 μg/kg)右美托咪定持續(xù)輸注有利于減少老年髖關(guān)節(jié)置管術(shù)患者術(shù)后譫妄發(fā)生率，改善夜間睡眠質(zhì)量，同時(shí)還可抑制術(shù)后炎癥反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)，B組發(fā)生率低于A組與C組，提示0.3 μg/kg劑量在一定程度上可減少不良反應(yīng)，因此更適用于手術(shù)麻醉耐受性低的老年患者。

綜上所述，持續(xù)麻醉靜脈泵注0.7 μg/(kg·h)與0.33 μg/(kg·h)的右美托咪定在圍術(shù)期恢復(fù)上無(wú)明顯差異，但0.33 μg/(kg·h)劑量的右美托咪定應(yīng)激反應(yīng)更小，更利于術(shù)后認(rèn)知功能恢復(fù)，控制術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)，且不良反應(yīng)較輕。

來(lái)源：MedSci梅斯