阿咖酚散致精神異常一例

徐艷霞 王麗

患者，男，69歲，因“視幻覺、聽幻覺2天，發(fā)現(xiàn)血肌酐升高1天”，于2020年2月29日入院?；颊?天前出現(xiàn)視幻覺(如看見門上有人站立、麻將懸空飛舞、墻上有人、飯菜里有撲克牌、魚、水蛭等)、聽幻覺(如聽到有人在身旁說話并與之對話)及外出而不自知，伴頭暈頭痛，無發(fā)熱、皮疹、耳鳴、視物旋轉(zhuǎn)、黑朦、暈厥、抽搐等，于我院就診發(fā)現(xiàn)血尿素氮14.85 mmol/L(1.73～8.30 mmol/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，血肌酐356.5 μmol/L(45.0～92.0 μmol/L)，顱腦CT：左側(cè)基底節(jié)及半卵圓中心腔隙性陳舊性腦梗死，老年性腦改變。門診以“腎功能不全，精神異常查因”收住我科?；颊咂鸩∫詠硪归g入睡困難，睡眠短淺，精神亢奮，食欲欠佳，大小便正常，體重無明顯變化。既往有“高血壓病”病史25年，目前口服“拜新同30 mg每日3次”；有“2型糖尿病”病史14年，目前口服“阿卡波糖50 mg每日3次”；規(guī)律用藥，間斷監(jiān)測血壓、血糖，平素血壓、血糖控制理想。個人史：患者長期居住于四川農(nóng)村，4天前遷居深圳，無煙酒嗜好，20年前有冶游史。否認其他疾病史及家族史。體格檢查：T 36.7 ℃，P 90次/分，R 20次/分，Bp 182/100 mmHg，體重65 kg，神志清楚，對答正確，體格檢查配合，心、肺、腹檢查無明顯異常，顏面及雙下肢無水腫，四肢肌力5級，肌張力正常，病理征未引出。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)11.38×109/L，中性粒細胞計數(shù)7.47×109/L，紅細胞計數(shù)3.38×1012/L，血紅蛋白99 g/L，紅細胞壓積30.1%，血小板計數(shù)317×109/L；尿常規(guī)：pH 6.5，比重1.016，尿糖(++)，尿蛋白(++++)，尿隱血(+)，白細胞(-)，沉渣紅細胞7.50/μl，白細胞13.40/μl；血尿酸489.4 μmol/L(89.0～357.0 μmol/L)；空腹血糖5.06 mmol/L；糖化血紅蛋白6.10%；紅細胞沉降率110 mm/h；甘油三酯1.52 mmol/L，總膽固醇6.36 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.17 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.17 mmol/L；梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(TPPA)陽性(>1∶320)，甲苯胺紅梅毒血清學試驗陰性，梅毒血清稀釋試驗陰性。糞便常規(guī)+隱血、電解質(zhì)、男性腫瘤標志物、甲狀腺功能、肝功能、類風濕因子、抗O抗體、C反應(yīng)蛋白、乙肝五項、丙肝抗體、HIV抗體、血管炎三項，狼瘡三項、抗核抗體譜檢查結(jié)果均為陰性；心電圖、胸部X線及肝、膽、脾、胰超聲檢查均未見明顯異常；泌尿系統(tǒng)超聲檢查示：左腎大小約98 mm×44 mm×39 mm，右腎大小約101 mm×54 mm×42 mm，雙腎實質(zhì)回聲增強，皮、髓質(zhì)分界欠清，皮質(zhì)厚度約8.8 mm，左腎下極實質(zhì)可見一個囊性暗區(qū)，切面徑約12 mm×9 mm，形狀呈圓形，內(nèi)呈一致性暗區(qū)，囊壁薄而光滑，后壁回聲增強，異常暗區(qū)外腎實質(zhì)可顯示，雙腎竇內(nèi)可見幾個強光斑，較大約3 mm×2 mm，后伴聲影，雙腎血流信號稍減少，雙腎動脈呈高阻血流頻譜改變；雙側(cè)頸部動脈超聲檢查示：雙側(cè)頸動脈內(nèi)-中膜不均增厚伴多發(fā)斑塊，左側(cè)頸內(nèi)動脈起始處狹窄(<50%)，右側(cè)鎖骨下動脈斑塊，右側(cè)椎動脈阻力指數(shù)增高；心臟超聲檢查示：1.室間隔與左室壁對稱性稍增厚，2.左心室射血分數(shù)60%?；颊呷朐汉蠼?jīng)神經(jīng)內(nèi)科專家會診建議完善顱腦核磁共振影像學檢查后再擇期行腰椎穿刺檢查。2020年3月6日患者顱腦磁共振成像(MRI)+磁共振血管成像(MRA)+彌散加權(quán)成像(DWI)結(jié)果示：1.老年性腦改變；2.腦動脈硬化；3.顱腦磁共振靜脈血管成像(MRV)未見異常。因顱腦MRI+MRA+DWI檢查結(jié)果未見明顯異常，未行腰椎穿刺。皮膚性病科專家會診認為TPPA陽性(>1∶320)但梅毒定性試驗及梅毒血清稀釋試驗均為陰性，考慮為既往梅毒感染后血清學反應(yīng)，無需驅(qū)梅治療。追問病史得知患者近半年來因反復頭痛服用“頭痛粉”(白云山何濟公制藥廠，國藥準字H44024373)，起初劑量為每日1包，后逐漸增加至每日3～4包，若停藥則出現(xiàn)頭痛加重、心悸、焦慮、坐立不安，再次服用癥狀可緩解。入院后予以硝苯地平控釋片30 mg每日2次、特拉唑嗪2 mg每日2次、美托洛爾緩釋片47.5 mg每日1次降壓治療，諾和銳6U每日3次皮下注射降糖治療，血壓波動于120～138/70～85 mmHg，血糖波動于5.2～7.8 mmol/L；予患者奧氮平片2.5 mg每日上午1次+5 mg每晚睡前1次口服及營養(yǎng)腦神經(jīng)、護腎、改善微循環(huán)、對癥支持處理后，幻覺逐漸消失，神志清楚，緩慢減量奧氮平片，于3月17日辦理出院,當日復查白細胞計數(shù)7.99×109/L，紅細胞計數(shù)3.42×1012/L，Hb 100 g/L，紅細胞壓積31.3%，血小板計數(shù)282×109/L，血肌酐362.7 μmol/L，血尿素氮25.10 mmol/L，血尿酸462.2 μmol/L，eGFR 13.88 ml·min-1·(1.73 m2)-1，尿蛋白(+++)。住院期間患者拒絕行腎臟組織穿刺活檢。出院診斷：1.藥物相關(guān)性精神異常；2.慢性腎臟病5期；3.高血壓病3級(很高危組)；4.2型糖尿??；5.高脂血癥；6.高尿酸血癥；7.輕度貧血；8.左腎囊腫；9.頸部動脈多發(fā)斑塊。2020年3月30日患者來我科門診復診精神正常，對答正確，無明顯不適，體格檢查未見神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，Hb 102 g/L，尿蛋白(+++)，血尿素氮18.30 mmol/L，血肌酐346.51 μmol/L，血尿酸450.0 μmol/L。后續(xù)電話隨訪患者血壓血糖平穩(wěn)，尿量約1 500 ml/d，無精神異常。

討 論

“頭痛粉”商品名為阿咖酚散，說明書示每袋含有主要成份為阿司匹林230 mg、對乙酰氨基酚126 mg、咖啡因30 mg，用于感冒或流感引起的發(fā)熱、頭痛，也用于緩解輕中度疼痛如關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、牙痛、肌肉痛等。該藥價格低廉，為非處方藥品，在我國農(nóng)村目前仍有廣泛使用。本例患者未在正規(guī)醫(yī)院就診，自服“頭痛粉”，起初每日1包能緩解頭痛，隨后所需藥物劑量逐漸增加，最多時每日需服用4包。阿咖酚散中的阿司匹林與對乙酰氨基酚同為非甾體抗炎藥：阿司匹林為水楊酸類非甾體抗炎藥，它使血小板的環(huán)氧合酶乙酰化，從而減少血栓素A2的生成，抑制血小板聚集；對乙酰氨基酚為乙酰苯胺類非甾體抗炎藥，通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮(zhèn)痛作用，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥[1]。非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)涉及消化、皮膚、呼吸、神經(jīng)、血液、泌尿、心血管系統(tǒng)等多個系統(tǒng)，臨床上以消化道潰瘍、出血、過敏、骨髓抑制、肝腎毒性常見[2-3]。Rothwell[4]等認為阿司匹林的使用需要有針對性、個體化的劑量選擇。目前我國臨床上通常使用的阿司匹林單日劑量不超過100 mg。而劉梅林等[5-6]認為我國中國老年患者服用較低劑量阿司匹林(40～50 mg/d)即能明顯抑制血小板聚集，且不良反應(yīng)更低。國外研究認為，對乙酰氨基酚的單日用量不宜超過4 g，而我國學者認為中國人群的對乙酰氨基酚單日用量不宜超過2 g[3,7-8]。本例患者每日服用4包“頭痛粉”，其中阿司匹林攝入量920 mg、對乙酰氨基酚504 mg，非甾體類抗炎藥每日攝入量達1 424 mg，長期超大劑量使用非甾體抗炎藥，未出現(xiàn)該藥的常見不良反應(yīng)而出現(xiàn)精神癥狀，臨床上較為罕見。

綜合病史分析，患者發(fā)病初期頭痛考慮為高血壓所致，未行降壓治療而是采取服用“頭痛粉”方式止痛對癥處理，初期有效，但后續(xù)需要將藥物加量，且加大服用劑量后頭痛癥狀并無明顯緩解，考慮存在藥物濫用引起的藥物過量性頭痛(MOH)[9]。MOH又稱止痛藥物過度使用性頭痛，是一類發(fā)生在原發(fā)性頭痛基礎(chǔ)上由于長期服用緩解頭痛藥物而導致原有頭痛加重或出現(xiàn)新型頭痛的一種臨床綜合征。該類患者因藥物依賴而又難以用藥物防治的頭痛，通常會自行增加藥物劑量，久而久之對藥物產(chǎn)生耐受，停藥時會出現(xiàn)頭痛加劇。與MOH相關(guān)的止痛藥物包括[10]:(1)單成分的止痛藥物，如對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸及其他非甾體抗炎藥；(2)阿片類藥物；(3)曲普坦類；(4)麥角胺類；(5)復方止痛藥物，即由兩種或兩種以上止痛藥物或其輔助藥組成的止痛藥物，如阿咖酚散。阿咖酚散的成分之一咖啡因[11]是甲基黃嘌呤類物質(zhì)，在細胞表面拮抗腺苷受體發(fā)揮作用，用藥后能快速進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因其能興奮呼吸中樞，增加外周化學感受器對CO2的敏感性，已于1999年由美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準用于28～33周早產(chǎn)兒呼吸暫停綜合征的短期治療[12]。2013年我國上市商品化的枸櫞酸咖啡因被批準在應(yīng)用的同時進行臨床安全性多中心評估[13]?？Х纫蜻€是世界上使用最廣泛的精神刺激劑[12]。有研究認為，過量咖啡因攝入會引起一系列急性和慢性生理變化，可能導致認知功能下降、抑郁、疲勞、失眠、心血管改變和頭痛，咖啡因的長期使用使得皮質(zhì)層處于過度興奮狀態(tài)，可能加劇原發(fā)性頭痛，增加原發(fā)性頭痛發(fā)作的頻率[14]。該研究還證實，咖啡因有緩解或輔助緩解頭痛作用，但是長期服用咖啡因?qū)е轮雇此幭嚓P(guān)性頭痛、日常慢性頭痛及藥物依賴，停用后出現(xiàn)以頭痛、精神異常等為主的戒斷癥狀。本例患者長期服用大劑量阿咖酚散后新發(fā)MOH并因此產(chǎn)生藥物依賴。

此外，本例患者高齡、患高血壓病、糖尿病多年，加上長期大量攝入含有非甾體抗炎藥的頭痛粉，多重因素均可能導致其腎功能不全，但患者拒絕行腎臟穿刺活檢，其腎功能損害原因最終未能明確?；颊哐◆綖?56.50 μmol/L，臨床上一般該水平的血肌酐值尚不足以導致尿毒癥性腦病而出現(xiàn)精神異常。因患者腎功能不全，藥物代謝排泄減少，藥物蓄積所致精神異常不能排除，我們建議檢測患者體內(nèi)相關(guān)藥物的血藥濃度，但患者及家屬拒絕。值得一提的是，該患者的精神異常還需與神經(jīng)梅毒鑒別。由于患者無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，TPPA陽性但甲苯胺紅梅毒血清學試驗及梅毒血清稀釋試驗結(jié)果均為陰性，停用阿咖酚散后精神癥狀逐漸消失，因此不考慮為梅毒所致。

綜上，我們從該病例中認識到，目前我國農(nóng)村邊遠地區(qū)依舊存在就醫(yī)不及時、藥物濫用情況，需要醫(yī)務(wù)工作者加強用藥宣教；對某些非處方類藥物也應(yīng)當重視管理；民眾的醫(yī)藥衛(wèi)生知識普及任重而道遠。