不規(guī)范停用核苷(酸)類似物致乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭患者的預后分析

程杰 廖春紅 揭育勝 時紅

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者最主要且最有效的治療方法是口服核苷(酸)類似物(NAs)抗病毒，通過抑制病毒復制、減輕肝臟炎癥，進而延緩和減少肝臟功能失代償和其他并發(fā)癥的發(fā)生[1]。然而，抗病毒治療需要長期甚至終身進行，隨之而來的治療依從性成為了臨床的重要問題。部分患者存在治療不規(guī)范、自行隨意停藥等問題，可能引起病毒反彈，病情復發(fā)，少數(shù)患者可進展至慢加急性肝衰竭(ACLF)，短期死亡率高。早在拉米夫定上市不久就有停藥導致肝衰竭的報道[2-3],此后類似的研究報道越來越多。因此有必要對這一患者群體進行總結描述，以期指導臨床實踐。

對象與方法

1.對象：回顧性納入2014年7月～2019年6月于中山大學附屬第三醫(yī)院感染科住院的不規(guī)范停用NAs致乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者145例。納入標準：(1)患者血清乙型肝病病毒表面抗原(HBsAg)陽性6個月以上；(2)明確診斷為HBV-ACLF：符合亞太肝病協(xié)會(APASL)2014年發(fā)布的《慢加急性肝衰竭共識》中的診斷標準[4]；(3)既往曾接受過口服NAs抗病毒治療，在ACLF起病前停藥。排除標準：(1)肝臟或其他實體器官惡性腫瘤；(2)合并其他自身免疫性疾病、代謝性肝病；(3)服用免疫抑制藥物或合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染；(4)合并慢性腎臟基礎疾病或其他嚴重疾病，如心肌梗死、蛛網(wǎng)膜下腔或腦出血等；(5)妊娠。根據(jù)90天預后，將145例患者分為生存組69例和對照組76例(包括死亡患者47例和接受肝移植治療患者29例)。本研究經(jīng)中山大學附屬第三醫(yī)院倫理委員會審核批準。

2.方法

(1)臨床資料采集：包括人口資料學、CHB病史，抗病毒治療史(包括抗病毒藥物種類及使用療程、抗病毒治療經(jīng)過、依從性、停藥至ACLF起病的時間)、并發(fā)癥、器官衰竭、是否接受肝移植治療、終末期肝病(MELD)評分、90天臨床結局等。當住院資料無法判斷90天臨床結局時，通過電話隨訪確認患者90天的預后。器官衰竭定義依據(jù)慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評估(CLIF-SOFA)評分[5]。MELD評分(分)=3.78×ln[TB(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+9.57×ln[Cr(mg/dl)]+6.43[6]。

(2)實驗室檢查：收集患者入院時的血常規(guī)、血生化、凝血功能、乙型肝炎病毒(HBV)感染生物標志物及HBV定量(HBV DNA)檢查結果。

(3)影像學檢查：包括胸部X線或CT、腹部超聲檢查等。

結 果

1.納入患者的一般資料：145例患者中，男125例(86.2%)，女20例(13.8%)，年齡23～74歲，平均年齡(47.2±11.3)歲，肝硬化86例(59.3%)，HBeAg陽性59例(40.7%)。其中142例患者自行停藥，僅3例患者遵醫(yī)囑停藥但未定期隨訪。

2.既往抗病毒治療史：145例患者中，服用單一抗病毒藥物108例(74.5%)，包括拉米夫定(LAM)10例(6.9%)、阿德福韋酯(ADV)27例(18.6%)、替比夫定(LdT)9例(6.2%)、恩替卡韋(ETV)57例(39.3%)、替諾福韋酯(TDF)5例(3.4%)。采用聯(lián)合治療方案20例(13.8%)，最常見的聯(lián)合方案是LAM+ADV(10例，6.9%)。無法準確提供抗病毒藥物名稱17例(11.7%)。中位抗病毒療程為28周，抗病毒療程6個月以內(nèi)22例(15.2%)，6～12個月22例(15.2%)，12～24個月25例(17.2%)，24～36個月21例(14.5%)，36個月以上患者比例最高(50例，34.5%)。有5例患者無法準確提供既往抗病毒療程。所有患者自停藥至HBV-ACLF起病的中位時間為7個月，停藥后6個月內(nèi)發(fā)病71例(49.0%)，停藥6～12個月發(fā)病61例(42.1%)，停藥1年后發(fā)病13例(9.0%)。

3.兩組患者臨床資料比較：對照組肝硬化患者比例、WBC計數(shù)、凝血酶原時間(PT)、血肌酐(SCr)水平、MELD評分均高于生存組，血清白蛋白(Alb)水平低于生存組(P<0.05)，而兩組患者其余指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

4.兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較：對照組并發(fā)1～2級HE、3～4級HE、HRS、上消化道出血(UGIB)、腹腔積液、肺部感染、肝臟、腦、腎臟、凝血衰竭患者比例均高于生存組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例，(%)]

5.不規(guī)范停用NAs致HBV-ACLF患者90天預后的相關因素分析：單因素Cox回歸分析結果顯示，年齡、肝硬化、MELD評分、NAs停藥、HE、HRS、腹腔積液、感染、器官衰竭數(shù)量≥3個、Alb、SCr、WBC計數(shù)、PT與不規(guī)范停用NAs致HBV-ACLF患者90天死亡或肝移植相關(P<0.05)，未發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物種類、抗病毒藥物療程、停藥至HBV-ACLF起病時間與其90天預后相關(P>0.05)。多因素Cox回歸分析結果顯示，1～2級HE、3～4級HE、WBC計數(shù)、PT、MELD評分≥26分是不規(guī)范停用NAs致HBV-ACLF患者90天死亡或肝移植的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 不規(guī)范停用NAs致HBV-ACLF患者90天預后的多因素Cox回歸分析

討 論

HBV-ACLF是慢性HBV感染患者嚴重的終末期肝病類型，表現(xiàn)為基礎慢性肝病迅速惡化，伴隨多器官功能衰竭及短期病死率高。本研究中，145例HBV-ACLF患者90天病死率為32.4%，高于歐洲CANONIC研究，與此前中國的研究結果類似[7-8]。除肝移植外，目前仍缺乏特效的治療方案[9-10]。因此，早期準確的評估病情和預測患者生存率對于及時選擇合適的治療方法和獲得更好的預后至關重要。

本研究未發(fā)現(xiàn)任何抗病毒藥物與患者90天預后相關,與此前報道的結果一致[11]，即患者90天的生存情況與抗病毒藥物的耐藥基因屏障無關。多因素回歸分析結果也未發(fā)現(xiàn)既往抗病毒療程與ACLF患者90天預后相關。

既往有研究描述了抗病毒藥物停用至ACLF起病時間，結果顯示停藥至復發(fā)中位時間多為6個月以內(nèi)[12]。本研究約50%患者(71例)的抗病毒藥物停用至ACLF起病時間在停藥后6個月內(nèi)。Cox回歸分析結果未發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物停用至ACLF起病時間的長短與患者預后的相關性。因此，對于NAs停藥的患者，在停藥12個月內(nèi)都應積極的密切隨訪，特別是在停藥的前6個月。隨訪不僅可以評估抗病毒治療的長期療效，更能監(jiān)測疾病進展。

本研究結果顯示，HE、WBC計數(shù)、PT和MELD評分≥26分是不規(guī)范停用NAs致HBV-ACLF患者90天死亡或肝移植的獨立危險因素。HE是ACLF患者常見的并發(fā)癥，且與其預后相關[4]。WBC計數(shù)在很多研究中已被證實與ACLF患者的預后相關[13-14]。MELD模型被廣泛應用于肝病終末期的預后判斷，能夠很好的預測HBV-ACLF患者3個月病死率。一項納入重癥監(jiān)護病房ACLF患者的研究結果顯示，MELD評分≥26分(OR=11.559，P=0.001)是患者28天死亡的獨立危險因素[15]。

規(guī)范停藥(包括自行停藥或未監(jiān)測隨訪)是患者停藥之后出現(xiàn)ACLF或嚴重肝臟功能失代償?shù)闹饕?。本研?45例患者中，僅3例患者達到指南推薦治療終點并按醫(yī)囑停藥，但未進行常規(guī)隨訪。既往研究結果顯示，不恰當?shù)腘As停藥是ACLF的主要誘因，且呈逐年上升趨勢[16-17]。我們課題組最近發(fā)表的研究結果顯示，不規(guī)范抗病毒治療組患者入院診斷為重度CHB、ACLF的比例顯著高于規(guī)范抗病毒治療組[18]。另外，相比其他誘因，NAs停藥誘發(fā)ACLF患者的無肝移植生存率更低，需要接受肝移植的患者比例更高[19]。因此，臨床醫(yī)師應加強患者管理和依從性教育，最大限度地減少因NAs不規(guī)范治療或停藥導致的ACLF，特別是在指南逐步放寬CHB患者抗病毒治療適應證的大背景下[20]。

當然，本研究也存在一些不足：由于是回顧性臨床研究，患者的病史資料決定了一些指標不能被分析，如呼吸、循環(huán)衰竭；一些新進發(fā)展的評分模型無法采用。

綜上，不規(guī)范停用NAs致HBV-ACLF主要發(fā)生在患者停藥12個月內(nèi)，絕大多數(shù)患者為自行停藥。HE、WBC計數(shù)、PT及MELD評分≥26分是不規(guī)范停用NAs致HBV-ACLF患者90天死亡或肝移植的獨立危險因素。未發(fā)現(xiàn)抗病毒治療史(抗病毒藥物種類、療程、停藥至起病時間)與患者預后的相關性。