塵螨在特應(yīng)性皮炎中的致病機(jī)制及相關(guān)免疫治療應(yīng)用研究進(jìn)展

羅雅方，徐倩玥，余 紅

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科，上海 200092）

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種慢性炎癥性皮膚病，以劇烈瘙癢、反復(fù)發(fā)作的濕疹樣損害為主要特征，通常于嬰兒期發(fā)病，發(fā)病率約為20%，是嬰幼兒最常見(jiàn)的皮膚病之一。AD 給患者及其親屬帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，并增加了患者發(fā)生食物過(guò)敏、哮喘、過(guò)敏性鼻炎及其他免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病和精神健康障礙的風(fēng)險(xiǎn)[1]。屋塵螨(house dust mite,HDM) 是與AD 最相關(guān)的吸入性過(guò)敏原[2]。在我國(guó)，AD 患者常見(jiàn)的變應(yīng)原為戶塵螨和粉塵螨，HDM暴露與AD 反復(fù)發(fā)作密切相關(guān)，且其特應(yīng)性IgE 濃度與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[3]。在過(guò)去的幾十年中，特異性免疫治療(specific immuneotherapy,SIT) 已在過(guò)敏性疾病 (過(guò)敏性鼻炎、哮喘)治療中廣泛應(yīng)用，但以往有關(guān)AD 患者使用SIT 治療是否有效存在爭(zhēng)議。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)及研究表明，AD患者可以從SIT 中受益。因此，本文將就HDM 所致AD 的發(fā)病機(jī)制及采用SIT 治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

HDM 致AD 的發(fā)病機(jī)制

在發(fā)病機(jī)制上，AD 被認(rèn)為是以Th2 細(xì)胞為主的適應(yīng)性免疫反應(yīng),Th2 細(xì)胞可分泌白細(xì)胞介素 (interleukin,IL)-4、IL-5、IL-13 等細(xì)胞因子，從而促進(jìn)AD 的發(fā)展[4-5]。近年來(lái)有學(xué)者提出,AD 的急性期以Th2 細(xì)胞炎癥為主，而慢性期則表現(xiàn)為T(mén)h22、Th1 和Th17 細(xì)胞混合炎癥[6]。

在急性期，HDM 穿透受損的皮膚屏障，被表達(dá)高親和力受體(FcεRI)的朗格漢斯細(xì)胞捕獲，而朗格漢斯細(xì)胞可活化并分泌IL-16，招募CD4+T 細(xì)胞到皮膚，激活Th2 型免疫反應(yīng)，啟動(dòng)皮膚炎癥。隨后，表達(dá)FcεRI 的炎性樹(shù)突狀表皮細(xì)胞在受到過(guò)敏原刺激后，誘導(dǎo)分泌IL-12、IL-18 和干擾素γ，導(dǎo)致局部免疫反應(yīng)向Th1 型轉(zhuǎn)變，此時(shí)患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)入慢性期。因此，環(huán)境中的過(guò)敏原在疾病的急性期和慢性期中都起重要作用[7-8]。皮膚屏障破壞使患者的皮膚對(duì)環(huán)境過(guò)敏原(HDM、動(dòng)物皮屑、花粉)高度易感，屏障功能障礙和過(guò)敏原侵入均可加重AD。

HDM 中有許多不同種類的螨類，只有3 種在溫帶氣候中較常見(jiàn)，主要是粉塵螨、戶塵螨和梅氏嗜霉螨。HDM 以動(dòng)物的皮屑、真菌、酵母和細(xì)菌為食，其存活有賴于空氣中的濕度[9]。研究表明,大約80%的AD 患者屬于對(duì)不同空氣和食物過(guò)敏原致敏所致的外源性AD，表現(xiàn)為總IgE 和過(guò)敏原特異性IgE(specific IgE，sIgE)水平升高，皮膚點(diǎn)刺和特應(yīng)性斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性。過(guò)敏原在AD 患者中可誘發(fā)速發(fā)性和遲發(fā)性反應(yīng)，這些反應(yīng)的發(fā)生既可通過(guò)呼吸道也可通過(guò)皮膚暴露[10]。在鼠模型中，用變性的HDM 進(jìn)行免疫治療可下調(diào)HDM 特異性IgE 的產(chǎn)生，并減少肺部炎癥和哮喘的發(fā)生[11]。HDM 導(dǎo)致AD 的主要途徑有以下3 種。

一、HDM 蛋白酶水解作用

HDM 蛋白酶在皮膚上具有蛋白水解活性，導(dǎo)致AD 患者的皮膚屏障受損和屏障恢復(fù)延遲。這種蛋白質(zhì)主要由半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶組成，它們可以直接破壞上皮緊密連接，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，激活角質(zhì)形成細(xì)胞，導(dǎo)致IL-6、IL-8 和粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子產(chǎn)生增加。這些作用可導(dǎo)致皮膚屏障損傷，并引起局部炎癥。此外，外源性蛋白酶改變了皮膚內(nèi)源性蛋白酶和內(nèi)源性蛋白酶抑制劑之間的自然平衡，導(dǎo)致角質(zhì)層的屏障恢復(fù)延遲[12]。皮膚屏障功能的改變使HDM 蛋白酶進(jìn)入表皮，到達(dá)呈遞過(guò)敏原的樹(shù)突狀細(xì)胞，啟動(dòng)Th2 炎癥反應(yīng)，加重AD 的嚴(yán)重程度[13]。

二、HDM 蛋白酶激活蛋白酶激活受體(proteinase-activated receptors-2，PAR-2)

PAR-2 受體對(duì)瘙癢的神經(jīng)傳遞、表皮鈣離子濃度的維持和皮膚屏障的恢復(fù)至關(guān)重要。HDM 所含的蛋白已被證明可以激活表皮PAR-2 受體[14]，而PAR-2 受體激活還可增加核因子κB、白三烯B4 和前列腺素E2 的產(chǎn)生。因此，PAR-2 受體激活可導(dǎo)致表皮屏障功能障礙、慢性瘙癢和皮膚屏障恢復(fù)延遲[12]。

三、IgE 介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)

HDM 與特異性IgE 抗體結(jié)合，可誘導(dǎo)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺和其他炎性介質(zhì)，從而導(dǎo)致組織損傷。此外，IgE 介導(dǎo)的肥大細(xì)胞釋放組胺加劇了“瘙癢-抓撓”這一循環(huán)，進(jìn)一步加重AD。與健康者的皮膚相比，AD 患者的皮膚表達(dá)FcεRI 的朗格漢斯細(xì)胞數(shù)量增加，從而啟動(dòng)皮膚炎癥[12]。

抗組胺藥在緩解與AD 相關(guān)的瘙癢方面并不完全有效，提示同時(shí)起作用的還有其他機(jī)制，如蛋白酶水解作用和PAR-2 的激活。Serhan 等[15]發(fā)現(xiàn)，HDM 蛋白酶還能直接激活皮膚傷害感受器，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，從而加重AD 皮膚炎癥。除此之外，HDM 導(dǎo)致AD 的其他可能機(jī)制還有激活真皮內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和分泌特定細(xì)胞因子，以及激活NLRP3 炎癥體[12,16]。

HDM 過(guò)敏與AD 發(fā)病間的關(guān)系

在多數(shù)青少年和成人AD 患者中都能觀察到對(duì)HDM 過(guò)敏的現(xiàn)象。為了更好地了解HDM 暴露對(duì)AD 的影響，一系列臨床研究探討了HDM 過(guò)敏在AD 發(fā)病中的意義。

一、HDM 過(guò)敏在AD 患者中的發(fā)生率

一項(xiàng)研究使用透明膠帶對(duì)AD 患兒進(jìn)行取樣后發(fā)現(xiàn)，84%患兒的皮膚上至少有1 種HDM，而對(duì)照組只有14%的兒童皮膚上存在HDM[16]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)5 年的回顧性研究檢測(cè)了1 140 例AD 患兒的血清sIgE，結(jié)果顯示，86.49%的患兒至少有1 項(xiàng)sIgE 為陽(yáng)性，陽(yáng)性率最高的特異性過(guò)敏原為戶塵螨/粉塵螨(63.3%)，提示戶塵螨/粉塵螨已超越食物過(guò)敏原，成為我國(guó)AD 患兒最主要的過(guò)敏原[17]。Kim[18]對(duì)95 例2 歲以內(nèi)的嬰幼兒AD 患者進(jìn)行了戶塵螨/粉塵螨血清sIgE檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中有44 例為戶塵螨/粉塵螨過(guò)敏 (46.3%)，且AD 病情的嚴(yán)重程度與室內(nèi)HDM 水平顯著相關(guān)，提示在AD發(fā)病過(guò)程中，HDM 不僅是一種過(guò)敏原，還充當(dāng)了非特異性刺激物的角色。

二、HDM 過(guò)敏在AD 中的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

Cid[19]研究發(fā)現(xiàn)，在HDM 和動(dòng)物皮屑濃度較高的家庭中，AD 患兒的嚴(yán)重程度評(píng)分高于濃度較低家庭中的AD 患兒。Wisniewski 等[20]采用橫斷面研究，對(duì)66 例活動(dòng)期AD 患兒(5 個(gè)月～15 歲)進(jìn)行食物和吸入性過(guò)敏原sIgE 抗體檢測(cè)，分析不同年齡階段AD 患兒的過(guò)敏原差異，結(jié)果顯示，AD 患兒自出生后隨年齡增大對(duì)HDM 的致敏程度上升，至青少年期出現(xiàn)急劇升高 (在小于2 歲兒童中HDM sIgE 抗體陽(yáng)性率為11%，而在10～15 歲患兒中HDM sIgE 抗體陽(yáng)性率高達(dá)90%)，且HDM sIgE 抗體滴度與AD 嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。Su 等[21]的研究指出，早期檢測(cè)出HDM 致敏的無(wú)癥狀幼兒與無(wú)HDM 致敏的幼兒相比，7 歲時(shí)患哮喘(12.5%比1.7%)、過(guò)敏性鼻炎(83.3%比43.1%)、AD(20.8%比0.0%)和肺功能異常(呼出氣一氧化氮，19.0 ppb 比9.5 ppb)的風(fēng)險(xiǎn)更高。這些研究均提示，HDM 過(guò)敏與AD 發(fā)病間的關(guān)系密切，HDM 不僅是AD 患者常見(jiàn)和重要的過(guò)敏原之一，也影響著AD 的發(fā)生、發(fā)展以及病情嚴(yán)重程度。

HDM 過(guò)敏的AD 患者的防治

防治HDM 過(guò)敏導(dǎo)致AD 的主要方法是避免與HDM 接觸和SIT。

一、避免與HDM 接觸

避免接觸HDM 可以有效防止HDM 蛋白酶破壞皮膚屏障的完整。Posa 等[22]發(fā)表的大型出生隊(duì)列研究結(jié)果表明，在低暴露HDM 條件下長(zhǎng)大的兒童發(fā)生HDM 過(guò)敏的可能性較小，因此應(yīng)考慮避免接觸HDM。Bremmer 等[23]的薈萃分析調(diào)查了避免接觸HDM 在AD 一級(jí)預(yù)防中的作用，結(jié)果顯示，與隨機(jī)對(duì)照相比，避免接觸HDM 的策略并不能降低高危嬰兒發(fā)展為AD 的風(fēng)險(xiǎn)。雖然避免接觸HDM 的療效尚未得到證實(shí)，但鑒于AD 患者對(duì)空氣中過(guò)敏原過(guò)敏的患病率增加，目前仍建議采用避免接觸HDM 的方式來(lái)預(yù)防和治療AD。主要的手段有物理干預(yù)和化學(xué)干預(yù)，物理干預(yù)包括使用床墊、頻繁吸塵、更換地毯、通風(fēng)、避免接觸毛絨玩具、高溫清洗(>55 ℃)；化學(xué)干預(yù)則指噴灑殺螨劑[24]。

二、SIT

SIT 是予過(guò)敏患者重復(fù)接觸逐漸增加劑量的過(guò)敏原提取物，以提高其對(duì)此類過(guò)敏原的耐受性，從而控制或減輕過(guò)敏癥狀的一種治療方法。SIT 是可能改變變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的主要方法，主要分為皮下特異性免疫治療(subcutaneous immunotherapy,SCIT) 和舌下特異性免疫治療(sublingual immunotherapy,SLIT)[25]。SIT 最早開(kāi)始于1911 年，由Noon等首先在臨床上應(yīng)用花粉浸液治療由花粉過(guò)敏所致的過(guò)敏性鼻炎，之后該療法被廣泛應(yīng)用于過(guò)敏性鼻炎、哮喘、結(jié)膜炎[26]。2004 年，世界衛(wèi)生組織推薦將SLIT 作為治療AD、過(guò)敏性鼻炎的主要方法之一，近年來(lái)我國(guó)也開(kāi)展了多個(gè)采用SIT 法治療AD 的臨床研究[26-30]。

1.治療方案：國(guó)內(nèi)外有關(guān)治療方案基本相同，彭戈[31]總結(jié)了過(guò)敏原疫苗在AD 中的治療劑量及療程。SIT 起始治療需4～6 個(gè)月，之后需維持治療1～5 年，常用的起始濃度為10～5 g/L，起始劑量為0.05 mL 或0.10 mL，每周使用1～2 次，劑量逐漸遞增至0.5～1.0 mL，之后開(kāi)始使用下一階梯濃度。根據(jù)最大有效劑量和可能產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)來(lái)確定患者的維持劑量，進(jìn)入維持治療階段后，如患者的癥狀緩解，可延長(zhǎng)治療的間隔時(shí)間，維持劑量為0.5～1.0 mL。關(guān)于SIT 維持治療的持續(xù)時(shí)間，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)≥3 年。

2.作用機(jī)制：SIT 治療HDM 過(guò)敏的機(jī)制主要是減少靶器官中效應(yīng)細(xì)胞的趨化、聚集，調(diào)節(jié)輔助性T 細(xì)胞Th1/Th2平衡，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞，抑制特異性IgE 的產(chǎn)生及誘導(dǎo)產(chǎn)生IgG4 抗體。IgG4 具有封閉抗體的作用，可與IgE 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合變應(yīng)原，抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化脫顆粒，從而阻斷超敏反應(yīng)的發(fā)生[31-32]。

3.療效評(píng)估

(1)SCIT：Nahm等[33]對(duì)HDM致敏的AD患者進(jìn)行了HDM-SCIT，結(jié)果顯示，治療12 個(gè)月后患者的AD 嚴(yán)重程度評(píng)分由(44.4±19.3)分下降至(13.7±9.2)分。重度AD 患者的AD 嚴(yán)重程度評(píng)分下降率達(dá)77.2%，顯著高于輕中度AD 患者的評(píng)分下降率(53.9%)，提示重度AD 患者在HDM-SCIT中獲益更明顯。德國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究也得出類似結(jié)果，該研究對(duì)168 例HDM 過(guò)敏的AD 患者采用HDM-SCIT，總療程為18 個(gè)月，在重度AD 患者中，與安慰劑組相比，治療組的AD 嚴(yán)重程度評(píng)分降低了18%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。Zhong 等[27]的研究納入了69 例HDM 過(guò)敏的中重度AD 患者，對(duì)照組僅接受對(duì)癥治療，實(shí)驗(yàn)組是對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上加行HDM-SIT。在接受HDM-SCIT 后2 年，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量顯著改善。Elazab 等[35]的研究認(rèn)為，HDM-SCIT 對(duì)HDM 過(guò)敏的輕度、中度和重度AD 患者均有效，且患者耐受性好。Zhou 等[28]對(duì)164 例接受HDM-SCIT 的HDM 致敏AD 患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，治療3 年后患者的AD 嚴(yán)重程度評(píng)分由(56.70±12.42)分下降至(4.23±9.48)分；瘙癢程度視覺(jué)模擬評(píng)分由(7.10±1.66)分下降至(0.68±1.55)分，故認(rèn)為SCIT 維持治療3 年可以明顯減輕HDM 致敏的AD 患者的疾病嚴(yán)重程度和瘙癢。

3.2 SLIT：Choi 等[36]認(rèn)為，SLIT 比SCIT 更安全，因?yàn)樯嘞聟^(qū)域的抗原呈遞細(xì)胞豐富，便于接觸過(guò)敏原及誘導(dǎo)黏膜免疫耐受。該研究報(bào)道了1 例合并過(guò)敏性鼻炎及HDM 過(guò)敏的11 歲難治性AD 患兒，在傳統(tǒng)治療無(wú)效的情況下加用HDM-SLIT，6 個(gè)月后患兒的AD 嚴(yán)重程度評(píng)分由56 分下降至15 分，該患兒目前持續(xù)應(yīng)用HDM-SLIT，耐受性極好。Di Rienzo 等[37]對(duì)57 例HDM 過(guò)敏的AD 患兒進(jìn)行了18 個(gè)月的HDM-SLIT，與對(duì)照組(根據(jù)需要局部外用或系統(tǒng)使用藥物)相比，患兒的AD 嚴(yán)重程度評(píng)分顯著降低。Qin[29]調(diào)查了107 例AD 患者接受藥物聯(lián)合HDM-SLIT 后的療效，結(jié)果顯示其有效率 (77.78%) 顯著高于僅接受藥物治療的對(duì)照組(53.85%)，且在治療的第6 個(gè)月和第12 個(gè)月，SLIT 組的血清特異性IgG4 水平明顯高于對(duì)照組。You 等[38]的一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究對(duì)23 例HDM 過(guò)敏的AD 患者進(jìn)行了12 個(gè)月的HDM-SLIT，結(jié)果有19 例(82.6%)患者的濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分下降了30%。Liu 等[30]研究了HDM-SLIT 對(duì)HDM 過(guò)敏AD 患者的療效和安全性，納入239 例患者進(jìn)行36 周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，將患者隨機(jī)分為HDM 滴劑高、中、低劑量組，結(jié)果證實(shí)高、中劑量HDM 滴劑對(duì)AD 均有良好的治療效果，且患者耐受性良好。

2016 年的一項(xiàng)研究對(duì)接受HDM-SIT 超過(guò)3 年的AD 患者進(jìn)行了療效分析，結(jié)果顯示平均研究者總體評(píng)分從(3.12±0.71)分降低至(1.08±1.24)分，88.4%的患者癥狀有不同程度改善，45.2%的患者達(dá)到完全緩解。12 歲以下的AD 患兒對(duì)HDM-SIT 較大齡兒童及成人更敏感，療效更佳[39]。Bae 等[40]發(fā)表的系統(tǒng)綜述顯示，SIT 對(duì)AD 的治療作用顯著，且在重癥AD 患者的長(zhǎng)期治療(大于1 年)中也有顯著療效。Tam 等[41]發(fā)表的系統(tǒng)綜述顯示，目前關(guān)于SIT 在AD 中療效的整體證據(jù)有限，SIT 與治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)間的相關(guān)性不足，故認(rèn)為今后還需要納入更多患者，并使用客觀統(tǒng)一的指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)SIT 在AD 中的療效。

4.安全性：雖然SIT 具有良好的安全性，但臨床上患者治療后發(fā)生局部和全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)依然存在，包括注射部位的瘙癢、紅暈、腫脹、硬結(jié)、壞死，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克、喉頭水腫、哮喘等。有研究結(jié)果表明，SCIT 組和SLIT 組的全身不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大部分局部不良反應(yīng)可自行緩解，對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者應(yīng)及時(shí)處理，調(diào)整藥物劑量。

HDM 是AD 患者最常見(jiàn)的吸入性過(guò)敏原，了解HDM 導(dǎo)致AD 的具體機(jī)制對(duì)理解AD 具有重要意義。目前為止，大部分實(shí)驗(yàn)已證實(shí)HDM-SIT 對(duì)AD 有一定療效，且能改變過(guò)敏性疾病的自然進(jìn)程，而未來(lái)仍需要采用更多客觀、統(tǒng)一的指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)HDM-SIT 在AD 中的療效，并研發(fā)更具個(gè)體化針對(duì)性的HDM-SIT 過(guò)敏原提取物，以提高其療效和安全性。