達(dá)妥木單抗在多發(fā)性骨髓瘤一線治療中的應(yīng)用進(jìn)展

寇明坤，徐娜娜，石靜云，吳 濤

[1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院（原蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院）全軍血液病中心，甘肅 蘭州 730050；2.甘肅省婦幼保健院新生兒科，甘肅 蘭州 730050]

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種由骨髓漿細(xì)胞病變引發(fā)的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，無(wú)法治愈，且容易復(fù)發(fā)[1]。該病多發(fā)于老年人，易導(dǎo)致骨骼損害、貧血、高鈣血癥、感染、腎衰竭和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等癥狀，威脅著患者的長(zhǎng)期生存[2]。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，MM 發(fā)病率占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[3]。隨著蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑以及自體造血干細(xì)胞移植 (autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT)在臨床上的廣泛應(yīng)用，提高了MM 患者的生存率，但所有患者最終仍將發(fā)展成復(fù)發(fā)/難治性MM[4-5]。所以開展規(guī)范化治療是延長(zhǎng)MM 患者生存期、改善其預(yù)后的重要途徑。尤其是新診斷的MM (newly diagnosed multiple myeloma，NDMM)患者，如果得到及時(shí)、有效、規(guī)范的長(zhǎng)期治療，往往能夠獲得更好的預(yù)后[6]。近年來(lái)，治療MM 的新藥不斷涌現(xiàn)，達(dá)妥木單抗(daratumumab，Dara)是首個(gè)人源化、抗CD38 IgG1 單克隆抗體，在MM 的療效逐漸得到證實(shí)。本文將就Dara 在NDMM 中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

Dara 的作用機(jī)制

CD38 既是一種細(xì)胞表面的酶(胞外酶)，也是一種受體，其參與了跨膜信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞黏附[7-8]。正常情況下，淋巴細(xì)胞、髓系細(xì)胞(包括自然殺傷細(xì)胞、各種B 細(xì)胞和T 細(xì)胞亞群以及髓樣抑制細(xì)胞)和其他非造血組織細(xì)胞的CD38 表達(dá)水平相對(duì)較低[9-10]，而幾乎所有惡性漿細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞都高度均勻表達(dá)CD38[11]。Dara 具有雙重機(jī)制，可直接作用于骨髓瘤細(xì)胞，還可通過(guò)激活免疫，誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞死亡。

一、直接作用

Dara 可通過(guò)高度的親和力直接與骨髓瘤細(xì)胞表面的CD38 結(jié)合，經(jīng)以下機(jī)制誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞死亡，達(dá)到快速緩解MM。①補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒性：Dara 可活化補(bǔ)體蛋白形成膜攻擊復(fù)合物，在骨髓瘤細(xì)胞膜表面打孔，破壞細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞溶解和死亡[12-13]。②抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性：免疫效應(yīng)細(xì)胞與Dara 的Fc 域結(jié)合，可誘發(fā)細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放，導(dǎo)致抗體包被的骨髓瘤細(xì)胞死亡[13-14]。③抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用：Dara 包被的骨髓瘤細(xì)胞與吞噬細(xì)胞Fc 受體結(jié)合，可啟動(dòng)吞噬作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的溶酶體降解[15]。④Dara 經(jīng)FcγR 交聯(lián)作用直接與MM 細(xì)胞上的CD38 結(jié)合，影響MM細(xì)胞的活性，直接導(dǎo)致其凋亡[16-17]。

二、激活免疫

Dara 還可以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境以及酶的活性[18-19]，從而快速、持久地消除CD38+免疫抑制細(xì)胞，激活自然殺傷T 細(xì)胞和輔助T 細(xì)胞，最終持續(xù)促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞死亡，實(shí)現(xiàn)MM 的深度、持久緩解。Dara 的直接抗腫瘤作用會(huì)產(chǎn)生快速的抗骨髓瘤反應(yīng)，且其免疫調(diào)節(jié)作用有助于治療的持久反應(yīng)和改善患者存活率[9,15,19]。前期臨床研究顯示中，Dara 與其他藥物聯(lián)合使用具有協(xié)同的抗腫瘤活性，這可能是由于其降低了CD38 表達(dá)水平，導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞對(duì)其他藥物敏感性增加[19]。

Dara 在NDMM 中的治療現(xiàn)狀和療效

目前，Dara 在歐盟及美國(guó)已被批準(zhǔn)可用于NDMM 及復(fù)發(fā)/難治性MM 患者的治療。在我國(guó)，根據(jù)2020 年修訂的MM 診治指南中[20]，Dara 推薦用于復(fù)發(fā)/難治性MM 聯(lián)合化療，并取得較好療效。在NDMM 中，目前誘導(dǎo)方案多以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的3 藥聯(lián)合方案為主，3 藥聯(lián)合優(yōu)于2 藥聯(lián)合方案，加入Dara 可提高誘導(dǎo)治療療效。目前在我國(guó)雖尚未批準(zhǔn)Dara 作為NDMM 患者的一線治療藥物，但其與一線藥物聯(lián)合治療NDMM 可取得較好療效，且不良反應(yīng)可控。以下將對(duì)Dara 治療NDMM 的相關(guān)研究進(jìn)行介紹。

一、適合接受ASCT 治療的NDMM 患者

1.Dara+硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(D-VTd)方案：在一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)Ⅲ期研究(CASSIOPEIA 研究；NCT02541383)[21-22]中，比較了D-VTd 方案與硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTd)方案作為誘導(dǎo)及鞏固治療的療效。符合條件的是新診斷、可接受大劑量治療和適合ASCT 治療的患者，年齡為18～65 歲，中心粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1×109/L，血紅蛋白濃度≥75 g/dL(1 L=10 dL)，血小板計(jì)數(shù)≥70×109/L，肌酐清除率≥30 mL/min，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分1～2 分。結(jié)果表明，與VTd 組相比，D-VTd 組的無(wú)進(jìn)展生存(progress free survive,PFS)期有所延長(zhǎng)。D-VTd 組有更多患者達(dá)到了嚴(yán)格意義上的完全緩解 (stringent completeresponse,sCR)(sCR 率，29%比20%)。中位隨訪18.8 個(gè)月，2 組均未達(dá)到中位PFS 期。與VTd 組相比，D-VTd 組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低53%。研究結(jié)果顯示，在接受ASCT 前、后，采用DVTd 治療可改善患者的緩解深度和PFS 期，且具有可接受的安全性?；诖隧?xiàng)研究，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)將Dara 用于符合移植的NDMM 患者的誘導(dǎo)、鞏固治療。

2.Dara+來(lái)那度胺+硼替佐米+地塞米松(D-RVd)方案：美國(guó)的Voorhees 教授及其團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)隨機(jī)2 期研究(GRIFFIN 研究；NCT02874742)中評(píng)估了D-RVd 方案與來(lái)那度胺+硼替佐米+地塞米松(RVd)方案在適合接受ASCT 治療的NDMM 患者中的療效[23]。結(jié)果顯示，在鞏固治療末期，與RVd 組相比，D-RVd 組的sCR 率提高。隨著時(shí)間的推移，緩解深度加深，中位隨訪22.1 個(gè)月后，D-RVd 組和RVd 組的sCR 率分別為62.6%和45.4%，微小殘留病(minimal residual disease,MRD)陰性率分別為51.0%和20.4%。這提示RVd 聯(lián)合Dara 治療可顯著改善患者的緩解率和緩解深度，包括sCR 率和MRD 陰性率；維持治療中繼續(xù)使用Dara可改善緩解深度，且沒有新的安全問(wèn)題產(chǎn)生[24]。

3.Dara+卡非佐米+來(lái)那度胺+地塞米松(D-KRd)方案：一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，D-KRd 方案誘導(dǎo)+ASCT+MRD 指導(dǎo)下的D-KRd 鞏固治療方案在NDMM 治療中總體的療效顯著。研究顯示，第2 周期誘導(dǎo)治療結(jié)束后，所有患者均達(dá)到緩解。誘導(dǎo)治療結(jié)束后91%患者達(dá)到非常好的部分緩解，完成移植后的完全緩解率為92%。誘導(dǎo)治療后、ASCT 后、最佳反應(yīng)時(shí)的MRD 陰性率 (MRD<10-5) 分別為42%、73%和82%，MRD<10-6率分別為28%、50%和63%，同時(shí)未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性良好[25]。

二、不適合ASCT 治療的NDMM 患者

1.Dara+硼替佐米+馬法蘭和潑尼松(D-VMP)方案：在一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心的Ⅲ期臨床研究 (ALCYONE 研究；NCT02195479)[26]中，對(duì)比了硼替佐米、馬法蘭、潑尼松(VMP) 方案與D-VMP 方案在不適合ASCT 治療的NDMM患者中的療效和安全性。研究納入706 例不適合接受大劑量化療聯(lián)合ASCT 的患者 (年齡≥65 歲或存在合并癥)，隨機(jī)分為2 組，分別接受D-VMP(n=350)或VMP(n=356)方案治療。結(jié)果顯示，在40.1 個(gè)月的中位隨訪期中，D-VMP 組的死亡率為24%，而VMP 組為35%。D-VMP 組和VMP 組的中位總生存期(OS)分別為36.4 個(gè)月和19.3 個(gè)月，估計(jì)的36.4 個(gè)月生存率分別為50.7%和18.5%?？梢?，D-VMP 方案顯著降低了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)了總體生存期。經(jīng)過(guò)3 年多的隨訪，D-VMP 治療顯示出持續(xù)、顯著的PFS 改善，且沒有出現(xiàn)新的安全問(wèn)題。2018 年FDA 也批準(zhǔn)了D-VMP 方案用于不符合ASCT 的NDMM 患者的初始治療[27]。

2.Dara+來(lái)那度胺+地塞米松(D-Rd)方案：在一項(xiàng)Ⅲ期研究(MAIA 研究；NCT02252172)[28]中，比較了來(lái)那度胺+地塞米松(Rd)方案與D-Rd 方案，結(jié)果顯示D-Rd 組患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了44%。該研究結(jié)束時(shí)，D-Rd 組的中位PFS 期尚未達(dá)到，Rd 組的中位PFS 期為31.9 個(gè)月。此外，與Rd 方案治療相比，D-Rd 方案治療實(shí)現(xiàn)了更深層次的緩解，包括提高了完全緩解率(48%比25%)、非常好的部分緩解率(79%比52%)、總緩解率(93%比81%)。與Rd 方案相比，采用D-Rd 方案誘導(dǎo)的MRD 陰性率提高了3 倍以上(24%比7%)。接受Dara 誘導(dǎo)和鞏固治療后，獲得sCR 的患者比例顯著升高。但在D-Rd 組中白細(xì)胞減少以及感染發(fā)生率較高，因此需定期檢測(cè)感染指標(biāo)。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，42%的患者年齡超過(guò)75 歲，具有代表性?；谝陨显囼?yàn)結(jié)果，2019 年FDA 批準(zhǔn)D-Rd 方案用于不符合ASCT 的NDMM 患者的初始治療[27]。

三、其他國(guó)內(nèi)研究

郭懷鵬等[29]對(duì)國(guó)內(nèi)外近幾年公開發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，其中2 項(xiàng)是關(guān)于不適合移植NDMM 患者的研究，共納入了1 443 例患者，平均年齡大于65 歲，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分1～2 分。結(jié)果顯示，聯(lián)合Dara 治療組較對(duì)照組(即未用Dara 組)患者的sCR 率、完全緩解率、客觀緩解率、12 個(gè)月PFS 率明顯提高。除輸注反應(yīng)發(fā)生率較高外，其余不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，且可控。劉進(jìn)等[30]研究分析了采用Dara 聯(lián)合其他一線藥物治療的復(fù)發(fā)/難治性MM 患者，盡管納入患者大多不符合臨床試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)，但Dara 尤其是聯(lián)合方案對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性MM 患者具有較高的有效性，不良反應(yīng)可控。

Dara 的安全性及耐藥性

上述研究結(jié)果顯示，Dara 與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用后發(fā)生的不良反應(yīng)中，血液學(xué)不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少；非血液學(xué)不良反應(yīng)主要是輸注相關(guān)反應(yīng)(infusion-related reaction，IRR)、感染及其他(周圍感覺神經(jīng)病變和胃腸道癥狀等)。

一、血液學(xué)不良反應(yīng)

CASSIOPEIA 研究和ALCYONE 研究結(jié)果顯示，聯(lián)合Dara 治療，中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少的發(fā)生率均高于5%，但使用Dara 組與不使用Dara 組相比，未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性良好。而GRIFFIN 研究結(jié)果表明，治療中的不良事件(≥10%)包括中性粒細(xì)胞減少(DRVd 組比RVd 組，41%比22%)、淋巴細(xì)胞減少 (23%比22%)、血小板減少(16%比9%)和白細(xì)胞減少(16%比7%)，使用Dara 組與不使用Dara 組間總體嚴(yán)重不良反應(yīng)未見明顯差異，加入Dara 具有可接受的耐受性，且在后續(xù)治療隨訪中未出現(xiàn)新的安全問(wèn)題。

二、IRR

上述研究中，聯(lián)合Dara 治療的患者其IRR 發(fā)生率高可達(dá)42%，但嚴(yán)重程度主要為1～2 級(jí)，3 級(jí)或4 級(jí)IRR 的發(fā)生率小于5%，輸注前30～60 min 給予糖皮質(zhì)激素、非甾類消炎藥、抗組胺藥物等可有效降低IRR 的發(fā)生率，若輸注中患者發(fā)生IRR，給予糖皮質(zhì)激素、降低輸液速度、暫緩輸液及對(duì)癥處理，一般不需要停藥。

三、感染

ALCYONE 研究顯示，增加Dara 與感染的增加有關(guān)，其中最常見的是上呼吸道感染 (Dara 組和對(duì)照組，26.3%比13.8%)和肺炎(15.3%比4.8%)[31]。但在治療過(guò)程中包括肺炎在內(nèi)的大多數(shù)感染在2 組中都得到了緩解。MAIA 研究亦顯示，D-Rd 組的感染發(fā)生率較高，需定期監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)，但都在可控范圍。GRIFFIN 研究顯示，2 組之間的感染率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

四、其他

ALCYONE 研究中，2 組患者的3 級(jí)或4 級(jí)周圍感覺神經(jīng)病變和胃腸道癥狀發(fā)生率均低于5%。其他研究顯示，增加Dara 治療，患者的不良反應(yīng)發(fā)生率未明顯增加，安全性良好。

總結(jié)

綜上所述，采用Dara 聯(lián)合其他一線藥物治療的NDMM患者，能獲得較不聯(lián)合Dara 者更深程度的緩解及更長(zhǎng)的生存期，且安全性良好，這為NDMM 患者提供了良好的治療選擇。皮下注射新劑型的出現(xiàn)在保證有效性的同時(shí)，提高了安全性和患者依從性。然而，上述部分研究中其相對(duì)嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)，從中獲取的療效和安全性數(shù)據(jù)并不適合所有MM患者，其適應(yīng)證仍比較局限，需進(jìn)一步探索，如何結(jié)合化療或放療提高療效仍是重要課題。雖然MM 現(xiàn)仍無(wú)法治愈，目前國(guó)際理念更多是作為慢性病管理，控制疾病進(jìn)展及臨床癥狀，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期帶瘤生存，但隨著近年來(lái)新型藥物及治療策略的不斷更新，使得疾病得以長(zhǎng)時(shí)間被控制，患者的生存質(zhì)量得到明顯改善，MM 終將有望被治愈。