高海拔地區(qū)顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄影響因素研究進展

劉著，樊青俐，吳世政

卒中已躍居為中國居民的第一大死因[1]，高海拔地區(qū)缺血性卒中發(fā)病風險較平原地區(qū)明顯增高[2-3]，且呈現(xiàn)年輕化趨勢[4]。顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄是引起缺血性卒中最重要的病因，且與卒中復發(fā)和殘疾風險增加密切相關[5-7]。高海拔地區(qū)居民長期生活在低氧、低壓的特殊生態(tài)環(huán)境中，導致顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素與平原地區(qū)有所不同，了解高海拔地區(qū)顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄形成的危險因素對該地區(qū)卒中防治有重大意義。本文通過對近年來影響高原地區(qū)腦動脈狹窄的危險因素及對應的病理生理機制進行整理，作以下綜述。

1 海拔環(huán)境因素

國際上通常把2500 m作為高海拔地區(qū)的閾值。隨著海拔的升高，大氣壓逐漸下降，吸入氧分壓也隨之下降，從而導致“低壓缺氧”現(xiàn)象。動脈低氧血癥不僅可刺激交感神經(jīng)興奮導致血管收縮，而且還可引起血管退化、損傷。長居高海拔地區(qū)人群出現(xiàn)紅細胞增多、血紅蛋白水平升高等一系列改變，以適應特殊的地理環(huán)境。然而，隨著海拔高度增加，人體血液黏稠度呈明顯增高的趨勢，血液流動明顯減慢，血小板聚集性增強，易于附著在損傷的血管壁上，從而影響腦微循環(huán)的有效灌注量與氧的運輸功能，容易導致腦動脈血管附壁血栓形成，加重動脈粥樣硬化狹窄程度。

1.1 低氧、低氣壓 高海拔地區(qū)特殊的低氧、低氣壓環(huán)境特點所引起的一系列循環(huán)、炎癥介質(zhì)等變化在腦動脈粥樣硬化狹窄的形成過程中起到關鍵作用。一項研究顯示，相對于海平面的大氣壓力760 mm Hg、氧分壓21%，2500 m和8000 m高海拔地區(qū)分別下降為560 mm Hg、15%和267 mm Hg、8%[8]。高原低氧、低氣壓的環(huán)境特點使得肺泡及毛細血管氧分壓差減小，氧的彌散速度減慢，從而引起腦循環(huán)血流量改變。一項關于夏爾巴人兒童（3800 m，尼泊爾）與居住在海平面地區(qū)兒童（344 m，加拿大）的對比研究顯示，高原兒童腦血流減少約30%，具體表現(xiàn)在頸內(nèi)動脈、椎動脈及大腦中動脈血流速度下降[9]。安靜狀態(tài)下，流經(jīng)腦組織的血液占每分心輸出量的20%，氧消耗量占全身耗氧量的20%～30%，且主要依賴糖有氧代謝提供能量，上述特征使得腦細胞、神經(jīng)元等組織在缺血、缺氧條件下易受到損傷，并可引起腦動脈粥樣硬化的發(fā)生。2020年一項研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈狹窄與同側(cè)腦灌注減少密切相關[10]。

缺氧對血管有眾多“負面影響”。正常氧狀態(tài)時，缺氧誘導因子1α（hypoxia induced factor 1α，HIF-1α）可被蛋白酶快速降解，并刺激內(nèi)皮細胞和巨噬細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。但在高海拔缺氧條件下，HIF-1α被保護免于降解，并在細胞核中與低氧調(diào)節(jié)基因中的特定DNA序列結(jié)合，以避免低氧引起的細胞損傷，導致VEGF分泌減少[11]。既往一項針對不同高原生存期健康成人血液臨床指標的變化研究中發(fā)現(xiàn)，高原生活組人群血液VEGF水平顯著低于平原組[12]。VEGF水平升高可為新生血管形成和維持血管完整性提供條件，并可促進已損傷的血管內(nèi)皮細胞愈合以抑制動脈粥樣硬化再狹窄[13]。反之，VEGF水平下降，則這種維持血管內(nèi)皮完整性及抑制動脈粥樣硬化狹窄的作用被大大削弱。

內(nèi)皮細胞具有形成血管和招募壁細胞（周細胞和平滑肌細胞）的能力，其中壁細胞為血管壁提供結(jié)構(gòu)、彈性和收縮特性。研究發(fā)現(xiàn)，缺氧導致新生血管失去周細胞，變薄并逐漸破碎[14]。缺氧還會顯著降低VEGF的表達水平，從而明顯抑制了新生血管生成進程。同時低氧可促進細胞凋亡、抑制NO釋放，增強炎性因子和內(nèi)皮素基因表達，促進血管炎癥反應發(fā)生，造成血管壁損傷；低氧條件下HIF-1α誘導Krüppel樣因子-4上調(diào)，促進血管平滑肌細胞遷移，在血管重構(gòu)中發(fā)揮重要的作用[15]，導致動脈粥樣硬化發(fā)生，而動脈血氧含量下降又引起交感神經(jīng)介導的血管收縮導致動脈管腔縮窄，進一步促進顱內(nèi)外動脈粥樣硬化狹窄的發(fā)展。

1.2 與高原環(huán)境相關的疾病 高原長居人群因長期暴露缺氧的獨特環(huán)境中，而導致一種與環(huán)境密切相關的慢性高原?。╟hronic mountain sickness，CMS），CMS表現(xiàn)為頭痛、頭暈、呼吸困難、睡眠障礙、高血壓、心力衰竭和紅細胞增多癥[16]。而高原紅細胞增多癥（high altitude polycythemia，HAPC）是CMS的主要表現(xiàn)。HAPC由長期慢性高原低氧刺激引起的以紅細胞過度代償性增生為主要特征的臨床綜合征，發(fā)病率隨海拔升高而升高，尤其在安第斯山脈常見[17]。紅細胞過度增生引起血液黏度升高，導致血流緩慢，又因血小板黏附聚集作用的增強，易導致血栓形成。高原人群的腦動脈順應性及彈性比平原正常人群低，外周阻力升高[2]，這無疑會進一步加重體內(nèi)微循環(huán)的黏聚性，尤其腦部微循環(huán)可出現(xiàn)無復流現(xiàn)象。紅細胞水平升高還可增加促炎癥標志物的產(chǎn)生，造成血管內(nèi)皮的炎癥反應和氧化損傷[16]。另外有研究指出，HAPC患者具有血脂紊亂、高血壓、肥胖這三種重要的動脈粥樣硬化高危因素，促使動脈粥樣硬化狹窄的風險增高[18]。

2 高原地區(qū)人群適應性及遺傳變異

全球有超過1.4億人居住在3000 m高海拔地區(qū)，主要包括亞洲青藏高原的藏族、南美洲安第斯山脈的印第安人及非洲埃塞俄比亞高原的阿姆哈拉族等。長期居住高海拔地區(qū)低氧環(huán)境會引起人體細胞組織、生理功能等遺傳和適應進化，以提高機體對高海拔環(huán)境的生理適應能力[19]。在自然選擇下，高原世居人群出現(xiàn)不同程度的適應性改變，與此同時，也影響了顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄的發(fā)生。

高原世居人群通過提高血紅蛋白水平及氧飽和度的方式來提升動脈血氧含量，以適應高海拔缺氧環(huán)境。血紅蛋白和紅細胞壓積是決定血液黏度的重要因素。既往通過影像學檢測發(fā)現(xiàn)，隨著血液黏度增加，不僅使得腦循環(huán)血流下降，還可引起腦血管功能損傷，為后續(xù)腦動脈粥樣硬化及狹窄病變提供了一定的病理生理基礎[20]。

高原世居人群為了適應高海拔缺氧環(huán)境，會出現(xiàn)顯著和持久的交感神經(jīng)激活。既往一項研究發(fā)現(xiàn)，丹麥平原地區(qū)健康人群在海拔5260 m的安第斯山脈上駐留4周后出現(xiàn)交感神經(jīng)功能亢進；當該人群返回到正常海拔地區(qū)4～6個月后，這種交感神經(jīng)激活狀態(tài)仍然持續(xù)存在[21]。去甲腎上腺素是交感神經(jīng)興奮時釋放的主要內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)，可激活平滑肌α1腎上腺素受體導致平滑肌細胞收縮、局部血管狹窄、痙攣，進而促進內(nèi)皮細胞收縮，影響血管完整性。另外，交感信號介導造血干/祖細胞從骨髓到髓外組織動員，導致大量單核細胞進入動脈粥樣硬化斑塊，促進粥樣斑塊的不穩(wěn)定重塑，從而促進動脈粥樣硬化狹窄的進展[22]。

肺循環(huán)血管收縮是局部肺泡缺氧的另一種適應機制，但血管收縮同時也導致了肺血管阻力和肺動脈壓力增加[8]。肺動脈高壓可引起系統(tǒng)性動脈硬化增加，使得動脈粥樣硬化相關疾病的風險增大[23]。同時，肺動脈壓力增高又會刺激血漿內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）的產(chǎn)生。ET-1作為血管內(nèi)皮產(chǎn)生的最有效的血管收縮劑，與內(nèi)皮功能障礙、炎癥和血管重構(gòu)等密切有關，ET-1水平升高可促進血管平滑肌細胞增殖、細胞外基質(zhì)沉積和炎癥介質(zhì)的分泌，從而激活動脈粥樣硬化進程[24-25]。

在高原環(huán)境影響下，腸道微生物群多態(tài)性也發(fā)生一定的變化，有助于宿主適應特殊的生態(tài)環(huán)境[26]。多態(tài)性的改變造成一定程度的代謝障礙，加之慢性缺氧導致胃上皮細胞再生能力降低、黏液分泌減少等導致胃腸黏膜屏障損傷，進一步引起嚴重的代謝紊亂及營養(yǎng)不良，造成高海拔地區(qū)特別是藏族居民幽門螺桿菌感染檢出率高[27]。目前有研究認為，幽門螺桿菌可誘導炎癥介質(zhì)，如IL-6、CRP等分泌，激活血管內(nèi)皮細胞，加速動脈粥樣斑塊形成甚至破裂[28]。

3 飲食習慣差異

高海拔干旱少雨及低溫環(huán)境使得人群依賴的營養(yǎng)資源貧乏。一項對不同地區(qū)人群飲食習慣情況的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與歐洲地區(qū)平原人群相比，尼泊爾人和玻利維亞人在食物種類方面比較貧乏，主要以淀粉類與肉類（包含動物內(nèi)臟）等食物為主[17]。高海拔地區(qū)人群高脂、高膽固醇的飲食習慣容易造成機體血脂水平異常，尤其是膽固醇水平升高。血脂異常不僅是促進動脈粥樣硬化形成的重要危險因素，還可通過改變血液流變性而引起微循環(huán)障礙，導致動脈硬化狹窄的發(fā)生和進展[29]。另外，高海拔地區(qū)人群水果和蔬菜攝入較少，導致世居高海拔地區(qū)人群血清同型半胱氨酸水平升高[30-31]。高同型半胱氨酸可導致血管內(nèi)皮損傷、促進血管平滑肌細胞增殖，從而導致動脈粥樣硬化及狹窄的發(fā)生，目前高同型半胱氨酸血癥已被證實為顱內(nèi)外動脈粥樣硬化狹窄的獨立危險因素[32-33]。

綜上所述，高海拔地區(qū)顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素具有一定特殊性，除常見傳統(tǒng)危險因素外，還與高原獨有的環(huán)境、適應性與遺傳變異、飲食習慣等因素密切相關，具有復雜性和多樣性特點。了解高海拔地區(qū)顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄形成的危險因素對于該地區(qū)卒中的防治有重大意義。

【點睛】高海拔地區(qū)顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素具有一定特殊性，除常見傳統(tǒng)危險因素外，還與高原獨有的環(huán)境、適應性與遺傳變異、飲食習慣等因素密切相關。