腫瘤相關(guān)腦梗死發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

楊啟舟，付睿，王莉莉

腫瘤和卒中均是高致死率和致殘率的疾病，兩種疾病相互影響，嚴(yán)重影響患者生命健康，減少生存期[1]。腫瘤患者腦梗死的發(fā)病率較一般人群明顯增高[2]，且隨著醫(yī)療水平的提高和腫瘤患者生存期的延長(zhǎng)，腫瘤相關(guān)腦梗死的發(fā)病率明顯增高。了解腫瘤相關(guān)腦梗死的病理生理學(xué)機(jī)制對(duì)于腫瘤患者發(fā)生腦梗死的診斷、治療和預(yù)防均有一定的參考價(jià)值。本文對(duì)腫瘤相關(guān)腦梗死的病理生理學(xué)機(jī)制進(jìn)行了綜述，以期對(duì)臨床實(shí)踐提供參考。

1 腫瘤的直接作用

腫瘤可以通過(guò)直接壓迫大腦供血?jiǎng)用}或侵入循環(huán)系統(tǒng)形成栓子影響腦的血供，導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生。Budincevic等[3]于2016年報(bào)道了一例頸動(dòng)脈體瘤患者直接壓迫頸內(nèi)動(dòng)脈導(dǎo)致缺血性卒中。心房黏液瘤是心臟最常見(jiàn)的原發(fā)腫瘤，其表面的腫瘤碎片脫落，導(dǎo)致腦栓塞或短暫性腦缺血發(fā)作。在所有缺血性卒中原因中，心房黏液瘤占不到1%，且多見(jiàn)于年輕女性[4]。同濟(jì)醫(yī)院一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生腦栓塞較無(wú)腦栓塞的心房黏液瘤患者的神經(jīng)癥狀出現(xiàn)至確診時(shí)間明顯延長(zhǎng)，左心房黏液瘤有10%～30%患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[5]。也有證據(jù)表明，非心臟來(lái)源的瘤栓也可進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)導(dǎo)致缺血性卒中發(fā)生。Stergiopoulos等[6]報(bào)道了一例腎細(xì)胞癌合并多發(fā)點(diǎn)狀腦梗死患者，采用經(jīng)食管超聲及胸部CT觀察到腫瘤侵犯肺下靜脈和下腔靜脈，在雙側(cè)心腔中發(fā)現(xiàn)小的栓子，頭顱MRI也證實(shí)了雙側(cè)大腦半球多發(fā)點(diǎn)狀梗死灶，這為惡性腫瘤導(dǎo)致腦梗死提供了更直接的證據(jù)。Dimitrovi?等[7]報(bào)道了一例肺癌侵犯左心房形成癌栓導(dǎo)致多部位急性腦梗死的病例。

2 凝血功能異常

凝血功能異常是腫瘤患者發(fā)生腦梗死的主要原因之一。自19世紀(jì)起，惡性腫瘤與凝血及血栓形成的關(guān)系開(kāi)始被人們知曉。Collins等[8]首次在乳腺癌、白血病和淋巴瘤患者的尸檢中確認(rèn)腦血管內(nèi)凝血異常這一病理特征。Kim等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素組比較，腫瘤相關(guān)腦梗死組D-二聚體水平顯著增高且高發(fā)多灶性腦梗死。Karlińska等[10]研究指出，與未患腫瘤的腦梗死患者相比，患有活動(dòng)性惡性腫瘤的腦梗死患者表現(xiàn)為較低的紅細(xì)胞比容水平、較高的血清C-反應(yīng)蛋白水平和較高的紅細(xì)胞沉降率，這些與凝血相關(guān)的炎癥指標(biāo)升高提示活動(dòng)性惡性腫瘤在腫瘤特異性血栓形成和腦梗死發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中常常伴隨著血液高凝狀態(tài)，導(dǎo)致全身和腦的動(dòng)脈或靜脈血栓形成[11]。腺癌，特別是胰腺、結(jié)腸、乳腺、肺、前列腺和卵巢的腺癌，可通過(guò)產(chǎn)生黏蛋白（一種內(nèi)皮細(xì)胞糖化并分泌的高分子量分子）并直接釋放入血促進(jìn)血液高凝狀態(tài)進(jìn)而促進(jìn)血栓形成。黏蛋白還可以與內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞上的某些細(xì)胞黏附分子發(fā)生相互作用，從而誘導(dǎo)富含血小板的微血栓形成[12]。

在腫瘤相關(guān)性血管內(nèi)凝血異常過(guò)程中，涉及腫瘤促凝血活性、宿主炎癥反應(yīng)和外在因素等多方面作用。腫瘤細(xì)胞表達(dá)癌癥促凝劑（可以獨(dú)立激活凝血Ⅹ因子的半胱氨酸蛋白酶）、組織因子（與凝血因子Ⅶ結(jié)合），并釋放炎癥因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，這些介質(zhì)可促進(jìn)凝血和血栓生成[12-15]。例如，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）通過(guò)組織因子影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝特性，有助于凝血酶的產(chǎn)生，促進(jìn)纖維蛋白凝塊形成及血管內(nèi)纖維蛋白沉積，并可以通過(guò)抑制tPA活性，減少纖維蛋白溶解[16]。肺癌和胰腺癌是引起這種凝血功能異常最常見(jiàn)的腫瘤類(lèi)型[11，17]。

腫瘤也可能與急性或慢性彌散性血管內(nèi)凝血相關(guān)，由于凝血過(guò)程的過(guò)度激活，凝血與纖溶系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)，最終導(dǎo)致血栓形成和動(dòng)脈閉塞，引起腦梗死[18]。

3 非細(xì)菌性心內(nèi)膜炎

非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎（nonbacterial thrombotic endocarditis，NBTE）是一種通常由潛在惡性腫瘤引起的非感染性、無(wú)菌的心臟瓣膜定植物，這種定植物病理學(xué)本質(zhì)是一種血小板血栓性炎癥復(fù)合物。Ojeda等[19]對(duì)2627例尸體解剖進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)16例惡性腫瘤合并NBTE的患者，其中7例合并腦梗死，首次證實(shí)腫瘤伴發(fā)NBTE患者的心臟栓子脫落可直接導(dǎo)致腦梗死。Glass[20]報(bào)道了一例42歲無(wú)任何血管危險(xiǎn)因素突發(fā)腦梗死的宮頸上皮癌患者，尸檢發(fā)現(xiàn)二尖瓣有纖維沉積，提示可能存在NBTE，推測(cè)顱內(nèi)梗死灶是由于栓子脫落導(dǎo)致血管內(nèi)栓塞所致。目前，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖已經(jīng)可以直接探測(cè)到NBTE，因此對(duì)反復(fù)多次出現(xiàn)腦梗死者可行此項(xiàng)檢查，并警惕腫瘤的可能。

由于組織診斷通常難以獲得，超聲心動(dòng)圖檢查并未廣泛用于篩查發(fā)生NBTE的腫瘤患者[21]，目前尚無(wú)腫瘤患者確切的NBTE患病率數(shù)據(jù)。原始的尸檢研究報(bào)告證實(shí)腫瘤患者中NBTE的發(fā)病率為9.3%，NBTE患者中腫瘤的發(fā)病率為59%[22]。Edoute等[23]研究發(fā)現(xiàn)在200例腫瘤患者中，發(fā)生NBTE的心臟瓣膜定植者比例高達(dá)19%。Liu和Frishman[24]也報(bào)道了19%的彌漫性腺癌合并NBTE。NBTE最常見(jiàn)于腺癌，特別是肺癌或胃腸道腺癌，但在卵巢癌、胰腺癌和膽道系統(tǒng)癌癥中亦不少見(jiàn)[21，24]。

4 感染

免疫損傷、合并癥、黏膜表面潰瘍性病變、既往感染、營(yíng)養(yǎng)狀況差、情緒緊張和精神壓力、手術(shù)和侵入性治療、放療、免疫抑制劑治療和抗菌藥物使用都是造成腫瘤患者感染高發(fā)的原因[25-26]。感染性心內(nèi)膜炎瓣膜贅生物脫落形成腦栓塞，可能是感染所致腦梗死的主要原因。另外，加劇的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊破裂和血栓形成，從而導(dǎo)致腦梗死。

5 內(nèi)皮損傷

內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)。惡性腫瘤細(xì)胞往往具有侵襲性，腫瘤細(xì)胞與某些非特異性免疫信號(hào)分子結(jié)合，如選擇素、趨化因子及其受體，有利于腫瘤細(xì)胞入侵、遷移和黏附，從而破壞內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接，成為內(nèi)皮損傷的原因[27]。腫瘤細(xì)胞可以激活機(jī)體免疫系統(tǒng)、活化免疫細(xì)胞并釋放大量炎癥因子損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)血栓形成[28]。此外，放療和化療也可能損傷內(nèi)皮細(xì)胞。腫瘤患者合并全身性感染時(shí)，會(huì)加重內(nèi)皮損傷及凝血系統(tǒng)異常，促進(jìn)血栓形成[29]。

6 腫瘤相關(guān)的治療

某些腫瘤的治療手段在腦梗死發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制中也起到一定的作用。

6.1 化療 化療藥物可通過(guò)損傷內(nèi)皮細(xì)胞造成凝血系統(tǒng)異常導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生[30]。某些特定化療藥物誘發(fā)腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)較高，例如甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，順鉑和L-天冬酰胺酶[30]。其中，L-天冬酰胺酶相關(guān)性腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高[30-31]。De Celis等[32]發(fā)現(xiàn)來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤可能造成凝血功能異常，進(jìn)而導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。

6.2 內(nèi)分泌治療 性激素受體廣泛分布于全身各處，性激素拮抗治療與腦梗死發(fā)生密切相關(guān)[33-34]。在雌激素治療敏感的乳腺癌患者中，雌激素受體拮抗劑的使用較為普遍，然而目前各研究報(bào)道雌激素受體拮抗劑與缺血性卒中的相關(guān)性并不一致。在一項(xiàng)對(duì)4414例10年早期乳腺癌幸存者的研究中發(fā)現(xiàn)與腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加唯一相關(guān)的因素是他莫昔芬的使用[35]。與之相反，臺(tái)灣一項(xiàng)針對(duì)3690例乳腺癌患者研究，平均隨訪6.9年，結(jié)果顯示服用他莫昔芬組較未服用組缺血性卒中發(fā)病率明顯減低（1.99%vs3.30%，P=0.008）[36]。男性前列腺癌患者中，雄激素拮抗劑是十分常用的治療手段。在兩項(xiàng)大規(guī)模雄激素剝奪療法（Androgen deprivation therapy，ADT）治療的前列腺癌研究中發(fā)現(xiàn)這些患者罹患卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加[37-38]。Liu等[39]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于ADT治療的meta分析，結(jié)果顯示ADT治療后卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加（HR1.129，95%CI1.019～1.251，P=0.02），同時(shí)亞組分析中還發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑相比，接受促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合口服抗雄激素治療的前列腺癌患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)更低。但是，其他研究顯示ADT治療并不增加缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Robinson等[33]對(duì)前列腺癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，相比內(nèi)分泌治療前，內(nèi)分泌治療后缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加，但卒中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加（HR1.26vs1.11，P=0.54）。臺(tái)灣一項(xiàng)前瞻性研究顯示，在接受或未接受過(guò)ADT的前列腺癌患者中，校正混雜因素后，卒中風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明顯差異[40]。韓國(guó)一項(xiàng)全國(guó)性研究在校正年齡因素后，也得出類(lèi)似結(jié)論[41]。

6.3 放療 放療是頭頸部腫瘤的常用治療手段，放療可加速動(dòng)脈粥樣硬化，增加血管狹窄和血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[12，42]，且放療后形成的斑塊更傾向于炎癥性不穩(wěn)定斑塊，破裂后可導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管栓塞[43]。Dorresteijn等[44]對(duì)367例＜60歲接受放療的頭頸部腫瘤患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，放療后10年以上發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)較高（RR10.1，95%CI4.4～20.0），其中，50～60歲患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)（RR4.5，95%CI2.1～8.6）低于＜50歲患者（RR9.8，95%CI3.2～22.9）。Hung等[45]將560例肺癌患者分為兩組（手術(shù)聯(lián)合放療組及單純手術(shù)組），發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組腦梗死的發(fā)生率顯著高于單純手術(shù)組。兒童腫瘤幸存者腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)與頭頸部放療呈劑量依賴相關(guān)[46]。

6.4 侵入性治療 腫瘤患者在檢查和治療過(guò)程中侵入性操作往往不可避免。手術(shù)作為較大的有創(chuàng)性治療，可能增加腫瘤患者罹患腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，可能的原因包括圍術(shù)期的高凝狀態(tài)、頸部淋巴結(jié)清掃中對(duì)頸部血管的損傷、血管內(nèi)栓子形成和癌栓形成，以及手術(shù)中可能出現(xiàn)的顱內(nèi)低灌注等[47]。特別是肺癌相關(guān)的手術(shù)，合并卒中的發(fā)生率可能更高，Lefkovitz等[18]報(bào)道了一例肺切除術(shù)后瘤栓脫落導(dǎo)致腦梗死的病例。Yamamoto等[48]共納入562例肺癌手術(shù)治療患者，經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，左肺上葉切除術(shù)是腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與術(shù)后左上肺靜脈殘端的血栓形成有關(guān)。Kamiya-Matsuoka等[49]對(duì)6500例腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的研究顯示，有60例（0.1%）發(fā)生缺血性卒中或TIA（缺血性卒中57例，TIA 3例），其中32例（53%）發(fā)生在術(shù)后；對(duì)于缺血性卒中患者，20例（30%）發(fā)生在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，8例（17%）發(fā)生在術(shù)前6個(gè)月內(nèi)。

總之，伴隨癌癥發(fā)生率增加及癌癥患者發(fā)生卒中的比例增加，未來(lái)應(yīng)更加深入地探討各種腫瘤相關(guān)腦梗死的發(fā)生率及相關(guān)機(jī)制，進(jìn)一步闡明腦梗死和腫瘤等疾病間的病因網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，為腫瘤相關(guān)卒中的預(yù)防、診斷和治療提供更有力的證據(jù)。

【點(diǎn)睛】腫瘤相關(guān)腦梗死可能有多種機(jī)制共同參與，其中凝血功能異常、內(nèi)皮損傷和腫瘤相關(guān)治療占有更為重要的地位，對(duì)腫瘤患者腦梗死的預(yù)防和治療有一定的參考價(jià)值。