FAK及pAKT在乳腺癌中的表達(dá)及預(yù)后分析

徐璐，石晶，張凌云，時(shí)莎，曲晶磊，李智，侯科佐，曲秀娟，滕月娥

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽 110001）

·論著·

FAK及pAKT在乳腺癌中的表達(dá)及預(yù)后分析

徐璐，石晶，張凌云，時(shí)莎，曲晶磊，李智，侯科佐，曲秀娟，滕月娥

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽 110001）

目的探討?zhàn)ぶ呒っ福‵AK）及磷酸化的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（p-AKT）在乳腺癌組織中的表達(dá)情況及臨床價(jià)值。方法收集從1997至2008年于我院行乳腺癌根治手術(shù)的271例有完整存檔蠟塊標(biāo)本，采用組織微陣列芯片和免疫組化SP法檢測(cè)FAK和p-AKT在乳腺癌組織中的表達(dá)，并對(duì)兩者的表達(dá)情況及其與乳腺癌臨床病理因素和患者生存情況的關(guān)系進(jìn)行分析。結(jié)果FAK、p-AKT的高表達(dá)率分別為53.9%（146/271）、36.2%（98/271），兩者的表達(dá)水平呈正相關(guān)（r=0.397，P＜0.01）。FAK/pAKT同時(shí)均高表達(dá)的比率為29.2%（79/271）。FAK高表達(dá)與孕激素受體（PR）呈負(fù)相關(guān)（P=0.046），pAKT高表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)（P=0.024）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.016）呈正相關(guān)，F(xiàn)AK與pAKT共同高表達(dá)的患者更傾向于出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨/軟組織轉(zhuǎn)移（P=0.019，P=0.022）。FAK高表達(dá)人群中，p-AKT高表達(dá)者的總生存期（OS）明顯短于低表達(dá)者（P=0.047）。單獨(dú)分析FAK及p-AKT表達(dá)與總體人群預(yù)后無關(guān)，將兩者聯(lián)合分析后，F(xiàn)AK/pAKT均高表達(dá)患者的OS明顯縮短（P=0.027）。亞組分析顯示：HER2陽性患者，F(xiàn)AK/pAKT高表達(dá)者的OS縮短（P=0.015），F(xiàn)AK/pAKT高表達(dá)是HER2陽性乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素（HR= 3.352，P=0.021）。結(jié)論在乳腺癌組織中FAK和p-AKT兩者密切相關(guān)，F(xiàn)AK/pAKT聯(lián)合檢測(cè)能夠預(yù)測(cè)乳腺癌患者的預(yù)后，并能夠成為HER2陽性乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。

乳腺癌；黏著斑激酶；磷酸化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶；預(yù)后

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)表明，在2012年乳腺癌已造成522 000人死亡［1］。隨著對(duì)乳腺癌基因表達(dá)譜認(rèn)識(shí)的逐漸深入，乳腺癌患者的個(gè)體化治療和預(yù)后預(yù)測(cè)也在不斷完善［2］。目前除ER、PR、HER-2、Ki67等指標(biāo)外，尚未發(fā)現(xiàn)其他更好指標(biāo)能夠預(yù)測(cè)乳腺癌患者的預(yù)后，所以探索新的乳腺癌分子標(biāo)志物將有助于更深入的解釋乳腺癌的臨床生物學(xué)行為并為其治療提供新的靶點(diǎn)。黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）是蛋白質(zhì)分子量為125 kDa的非受體酪氨酸激酶，是整合素重要的下游信號(hào)分子［3，4］，參與包括細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移、血管生成、上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等幾乎所有與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的過程［5］。目前的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AK在大腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和甲狀腺癌等多種腫瘤組織中蛋白水平或RNA水平處于高表達(dá)狀態(tài)，通過抑制其表達(dá)或功能可抑制腫瘤的惡性表型［6］。既往研究對(duì)FAK蛋白的表達(dá)是否能夠預(yù)測(cè)乳腺癌患者預(yù)后結(jié)論不一，目前FAK蛋白表達(dá)還不能作為一個(gè)成熟的生物學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)乳腺癌患者的預(yù)后。磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）是FAK的下游信號(hào)通路，共同參與腫瘤發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移的調(diào)控［7］，但目前FAK和其下游的pAKT在乳腺癌中聯(lián)合表達(dá)的意義和預(yù)后價(jià)值尚不清楚。本研究利用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)FAK聯(lián)合pAKT在271例乳腺癌組織中的表達(dá)，并分析其與乳腺癌臨床病理因素及預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料：收集1997至2008年期間于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行乳腺癌根治手術(shù)且有完整存檔的蠟塊標(biāo)本271例，委托上海芯超生物科技有限公司制備組織微陣列芯片。所有病例術(shù)后病理學(xué)診斷均為浸潤性導(dǎo)管癌。入選病例均為女性，年齡26～76歲。所有患者術(shù)前均未接受任何化療和放療，且術(shù)后均在腫瘤內(nèi)科接受蒽環(huán)或紫杉類藥物輔助化療，激素受體陽性患者接受輔助內(nèi)分泌治療，T2～T3/N1～N2行輔助放療，無應(yīng)用曲妥珠單抗輔助治療的患者。所有患者隨訪資料完整。依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）2007年標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TNM分期，Ⅰ期患者52例（19.2%），Ⅱ期患者157例（57.9%），Ⅲ期患者61例（22.9%）。隨訪時(shí)間截止至2014年8月31日。從手術(shù)日期至復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移日期或末次隨訪截止日期定義為患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival，DFS），從病理診斷乳腺癌日期至死亡日期或末次隨訪截止日期定義為患者的總生存期（overall survival，OS）。全部患者的DFS為6.6～169.4個(gè)月，OS為11.7～175.5個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為99.1個(gè)月。

1.1.2 主要試劑：兔抗人FAK及p-AKT多克隆抗體（工作濃度分別為1∶200和1∶250）購自SANTA CRUZ公司；免疫組化SP試劑盒、DAB試劑盒及檸檬酸修復(fù)液（100倍）、生物素標(biāo)記的羊抗鼠/兔IgG（二抗）均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司；蒸餾水、無水乙醇、二甲苯、0.01 mol/L磷酸鹽緩沖液、蘇木素、中性樹脂等均為國產(chǎn)試劑。

1.2 方法

采用SP免疫組化法。實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。用已知陽性對(duì)照片作為陽性對(duì)照，PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。

結(jié)果判定：FAK和pAKT均以胞膜和（或）胞質(zhì)見淺黃色至棕褐色顆粒為陽性染色。結(jié)果判定采用雙盲法，由2位病理科醫(yī)師對(duì)染色結(jié)果復(fù)閱核定。依照陽性細(xì)胞比例評(píng)分：1分，1%～≤10%；2分，＞10%～≤33%；3，＞33%～≤66%；4分，＞66%～≤100%。依照顯色強(qiáng)度評(píng)分：未著色、淺黃色、棕黃色、棕褐色分別判定為0、1、2、3分。將2項(xiàng)得分相加，得到最終得分，0～3分為低表達(dá)，4～7分為高表達(dá)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不同組間比較用χ2檢驗(yàn)及Fisher確切概率法，生存率的比較采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析進(jìn)行預(yù)后因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FAK和pAKT在浸潤性乳腺癌組織中的表達(dá)

免疫組化染色結(jié)果顯示：271例乳腺癌組織中，F(xiàn)AK蛋白的高表達(dá)率為53.9%（146/271），pAKT的高表達(dá)率為36.2%（98/271），兩者的表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.397，P＜0.01），F(xiàn)AK和pAKT均高表達(dá)的比率為29.2%（79/271）。見圖1、2。

2.2 FAK與pAKT聯(lián)合檢測(cè)分析及其與乳腺癌臨床病理因素的關(guān)系

FAK蛋白表達(dá)與孕激素受體（progesterone receptor，PR）呈負(fù)相關(guān)（P=0.046），與患者的年齡、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態(tài)、HER-2狀態(tài)無顯著相關(guān)（表l）。pAKT高表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)（P= 0.024）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)（P=0.016），與其他指標(biāo)無顯著相關(guān)（表l）。FAK與pAKT共同高表達(dá)的患者更傾向于出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨/軟組織轉(zhuǎn)移（P= 0.019，P=0.022）。

2.3 FAK及pAKT表達(dá)與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系

圖1 免疫組化方法檢測(cè)乳腺癌中FAK蛋白的表達(dá) ×400Fig.1 Immunohistochemistry staining of FAK protein in breast cancer×400

圖2 免疫組化方法檢測(cè)乳腺癌中pAKT蛋白的表達(dá) ×400Fig.2 Immunohistochemistry staining of pAKT protein in breast cancer×400

在271例乳腺癌患者中，刪除術(shù)后輔助化療未滿4個(gè)周期的患者，剩余221例患者進(jìn)行生存分析。Kaplan-Meier法的分析結(jié)果顯示，F(xiàn)AK蛋白表達(dá)與乳腺癌患者預(yù)后的DFS（P=0.569）及OS（P= 0.366）無關(guān)。FAK高表達(dá)患者，pAKT高表達(dá)者生存期明顯短于低表達(dá)者（P=0.047），見圖3。FAK/ pAKT均高表達(dá)者OS顯著縮短（P=0.027），見圖4。HER-2陽性亞組分析中，F(xiàn)AK/pAKT高表達(dá)者的OS縮短（P=0.015），見圖5。

2.4 乳腺癌復(fù)發(fā)及死亡的單因素及多因素分析

2.4.1 乳腺癌復(fù)發(fā)的單因素及多因素分析：對(duì)乳腺癌患者復(fù)發(fā)的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示，對(duì)患者復(fù)發(fā)有顯著影響的因素為TNM分期（P＜0.01）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.007）、HER-2狀態(tài)（P= 0.017），而診斷時(shí)年齡、腫瘤大小、病理組織學(xué)分級(jí)、HR狀態(tài)、FAK、pAKT、FAK與pAKT聯(lián)合表達(dá)對(duì)乳腺癌的復(fù)發(fā)均無顯著影響。將單因素分析篩選出的因子納入多因素COX風(fēng)險(xiǎn)模型中，發(fā)現(xiàn)只有TNM分期能夠成為影響乳腺癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)后因素（P=0.003，表2）。

表1 FAK和pAKT蛋白表達(dá)與乳腺癌臨床病理因素的相關(guān)性分析Tab.1 Relationship between the expression of FAK and pAKT protein and clinical pathology of breast cancer

圖3 FAK蛋白高表達(dá)患者pAKT表達(dá)的DFS和OS曲線Fig.3 DFS and OS curves of FAK positive breast cancer patients with pAKT expression

圖4 FAK和pAKT蛋白聯(lián)合表達(dá)的DFS和OS曲線Fig.4 DFS and OS curves of breast cancer patients with co-expression of FAK and pAKT

圖5 HER2陽性亞組FAK和pAKT蛋白聯(lián)合表達(dá)的DFS和OS曲線Fig.5 DFS and OS curves of HER2 positive breast cancer patients with co-expression of FAK and pAKT

2.4.2 乳腺癌死亡的單因素及多因素分析：單因素生存分析結(jié)果顯示，對(duì)患者死亡有顯著影響的因素為診斷時(shí)年齡（P=0.001）、TNM分期（P＜0.01）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.004）、HER-2狀態(tài)（P=0.006）、FAK與pAKT聯(lián)合表達(dá)（P=0.027），而腫瘤大小、病理組織學(xué)分級(jí)、HR狀態(tài)、FAK、pAKT、對(duì)乳腺癌的死亡均無顯著影響。將單因素分析篩選后納入多因素COX風(fēng)險(xiǎn)模型中，發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡（P=0.001）、TNM分期（P=0.007）能夠成為影響乳腺癌死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)后因素（表2）。

2.4.3 HER2亞組的乳腺癌復(fù)發(fā)及死亡的單因素及多因素分析：在HER2陽性亞組患者中，單因素分析顯示診斷時(shí)年齡（P=0.012）、TNM分期（P=0.048）顯著影響患者的DFS，且診斷時(shí)年齡（P=0.003）、TNM分期（P=0.017）是影響HER2陽性乳腺癌患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)后因素。而診斷時(shí)年齡（P＜0.01）、FAK聯(lián)合pAKT表達(dá)（P=0.016）顯著影響患者的OS，且診斷時(shí)年齡（P=0.002）、FAK聯(lián)合pAKT（P=0.021）是HER2陽性亞組總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)后因素（表3）。

表2 乳腺癌復(fù)發(fā)及死亡的單因素和多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis of breast cancer for recurrence and mortality

3 討論

聚集于細(xì)胞膜表面的FAK的活化是胞外信號(hào)向胞內(nèi)傳導(dǎo)的重要環(huán)節(jié)，參與包括整合素、生長因子受體和細(xì)胞因子受體等一系列細(xì)胞表面受體的下游信號(hào)傳導(dǎo)［6］，并在細(xì)胞的黏附、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移、上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）及血管生成方面發(fā)揮重要作用［8，9］。相比于正常乳腺組織，乳腺癌組織中FAK蛋白和mRNA均呈高表達(dá)，且與乳腺癌細(xì)胞高組織學(xué)分級(jí)、低分化、激素受體陰性及高Ki67指數(shù)等不良預(yù)后因素密切相關(guān)［10～13］。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，抑制FAK的活性可以顯著降低乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的能力［14，15］。但目前仍缺少充分的臨床證據(jù)明確FAK蛋白表達(dá)與乳腺癌生存之間的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)AK蛋白表達(dá)不能影響患者預(yù)后，與既往的研究結(jié)論一致，但基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，激活FAK會(huì)加速細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化而非增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲能力［16］，因此有必要進(jìn)一步研究FAK與乳腺癌之間的關(guān)系。

表3 HER2陽性乳腺癌復(fù)發(fā)及死亡的單因素和多因素分析Tab.3 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for the HER positive breast cancer patients

PI3K/AKT作為FAK的下游信號(hào)通路，參與調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移［7］。Schmitz等［11］發(fā)現(xiàn)，在162例淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者中，F(xiàn)AK的高表達(dá)與pAKT呈正相關(guān)，這與本研究結(jié)果相一致，為FAK與pAkt的聯(lián)合檢測(cè)提供了依據(jù)。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，雖然FAK和pAKT高表達(dá)與臨床分期、組織分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及激素受體狀態(tài)等臨床特征均不相關(guān)，但FAK與pAKT共同高表達(dá)的患者更傾向于出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨/軟組織轉(zhuǎn)移，并且OS顯著縮短，提示FAK與AKT在促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮協(xié)同作用，具有二者共同高表達(dá)的乳腺癌患者預(yù)后不良。既往研究證實(shí)，F(xiàn)AK在HER2信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要的作用［17］，并可能與乳腺癌的曲妥珠單抗耐藥相關(guān)［18，19］，抑制FAK的活性，能夠增加乳腺癌細(xì)胞系ER+/HER2+（BT-474 and MDAMB361）對(duì)曲妥珠單抗的敏感性［14］，說明FAK與HER2介導(dǎo)的乳腺癌密切相關(guān)。進(jìn)一步在HER2陽性患者中進(jìn)行生存分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FAK/pAKT均高表達(dá)患者OS明顯縮短，并與診斷時(shí)年齡共同成為HER2陽性亞組總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)后因素，進(jìn)一步從臨床上證實(shí)HER2可能是通過FAK/PI3K/AKT通路影響乳腺癌患者預(yù)后。雖然本研究為回顧性研究，具有一定的局限性，同時(shí)，組織芯片不能代表整個(gè)組織表達(dá)情況，可能因?yàn)槟[瘤異質(zhì)性等原因存在誤差，但本研究結(jié)果提示這2種蛋白的共同高表達(dá)，而非單獨(dú)FAK蛋白高表達(dá)，可能在未來成為判定乳腺癌不良預(yù)后的重要指標(biāo)，二者的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)乳腺癌患者的生存更有價(jià)值。阻斷FAK和AKT的相互作用也可以成為預(yù)防乳腺癌轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)，為HER2陽性乳腺癌患者的治療提供新的手段。

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（編輯 王又冬）

Expression and ClinicalSignificance of FAKCombined with pAKTin BreastCancer

XULu，SHIJing，ZHANGLing-yun，SHISha，QUJing-lei，LIZhi，HOU Ke-zuo，QUXiu-juan，TENG Yue-e

（DepartmentofOncology，The FirstHospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110001，China）

Objective To explore the expression prognostic value of FAK combined with pAKT in breast cancer patients.MethodsData from a cohortof271 invasive breastcancerpatients underwentradicaloperation in The FirstHospital，China MedicalUniversity from 1997 to 2008，wascollected.FAK and pAKTwas validated by IHCin tissue microarrays and statistically assessed forrelationship with clinicopathologicalfactorsand prognosis.ResultsThe high expression rate ofFAK was 53.9%（146/271），and pAKTwas 36.2%（98/271）in breastcancertissues.There was positive correlation between FAK and pAKT（r=0.397，P＜0.01）.High expression of FAK was related to PR state（P=0.046），high expression of pAKT was related to histological grade（P=0.024）and lymph node metastasis（P=0.016），and high co-expression of FAK and pAKT was related to lymph node metastasis（P=0.019）and bone/soft tissue metastasis（P=0.022）.High expression of FAK，lower expression of pAKT has better prognosis than its higher expression.There was no significant difference of the disease-free survival（DFS）or overall survival（OS）between breast cancer patients with/without FAK or pAKT expression.High expression of FAK/pAKT showed worse OS（P=0.027）in whole patient.HER2 positive subgroup analysis showed thatFAK/pAKTnegative patients hassignificantly betterOS than positive group（P=0.015），and multivariate Cox proportional hazard regression analysis showed that FAK/pAKT is mortality of independent prognostic factor（HR=3.352，P=0.021）.ConclusionThere was closely relationship between FAK and pAKT.High co-expression of FAK and pAKT can predict OS of breast cancer patients，which can be used as the mortality ofindependentprognostic factorofHER2 positive breastcancerpatients.

breast cancer；FAK；p-AKT；prognosis

R737.9

A

0258-4646（2015）08-0673-06

國家自然科學(xué)基金（81172535）

徐璐（1985-），女，醫(yī)師，博士研究生.

滕月娥，E-mail：tengyuee0517@163.com

2015-06-04

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