小劑量利伐沙班對(duì)預(yù)防2型糖尿病伴心房顫動(dòng)高齡患者腦卒中的療效分析

陳建康，朱鵬立，嚴(yán)瑜，潘曉莉，楊津，林帆，林春錦

（福建省立醫(yī)院干部特診一科，福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省臨床老年病研究所，福州 350001）

·短篇論著·

小劑量利伐沙班對(duì)預(yù)防2型糖尿病伴心房顫動(dòng)高齡患者腦卒中的療效分析

Small Doses of Rivaroxaban Prevents Stroke in Advance-aged Type 2 Diabetics with AtrialFibrillation

陳建康，朱鵬立，嚴(yán)瑜，潘曉莉，楊津，林帆，林春錦

（福建省立醫(yī)院干部特診一科，福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省臨床老年病研究所，福州 350001）

探討小劑量利伐沙班在預(yù)防2型糖尿病伴心房顫動(dòng)高齡患者腦卒中和栓塞的療效及安全性觀察。選取2011年9月至2013年12月在我院門診及住院的102例2型糖尿病伴心房顫動(dòng)高齡患者。患者均知情同意并簽署知情同意書。隨機(jī)分為2組：利伐沙班組（50例）、華法林組（52例）。研究結(jié)果顯示，小劑量利伐沙班明顯降低高齡老人2型糖尿病伴心房顫動(dòng)腦卒中和栓塞的發(fā)生率，且出血發(fā)生率低，對(duì)肝腎功能無明顯影響。

利伐沙班；糖尿?。恍姆款潉?dòng)；腦卒中；療效

心房顫動(dòng)是一種常見病，在老年人中發(fā)病率高，隨著年齡的增長(zhǎng)，房顫的發(fā)病率逐漸上升；2型糖尿病患者常伴有糖尿病心肌病、冠狀動(dòng)脈硬化等并發(fā)癥，已經(jīng)證實(shí)［1，2］其房顫發(fā)病率明顯高于一般老年人，眾所周知，房顫的主要危害在于導(dǎo)致腦卒中或其他臟器栓塞，抗凝預(yù)防卒中和栓塞非常重要。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，僅被批準(zhǔn)用于骨科術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓形成，但目前有較多的循證醫(yī)學(xué)證明其在房顫預(yù)防卒中的功效，近幾年多個(gè)國內(nèi)外專家共識(shí)或指南推薦利伐沙班用于非瓣膜型房顫預(yù)防卒中［3，4］。但對(duì)于利伐沙班在單純高齡房顫患者預(yù)防卒中的效果及使用劑量研究較少。本研究探討小劑量利伐沙班在預(yù)防2型糖尿病伴心房顫動(dòng)高齡患者腦卒中和栓塞的效果及安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年9月至2013年12月福建省立醫(yī)院門診及住院患者102例。男80例，女22例，年齡81～97（86.90±5.7）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)為：（1）高齡（≥80歲）；（2）2型糖尿?。鄯?997年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)］；（3）非瓣膜型心房顫動(dòng)；（4）CHADS2評(píng)分＞2分，HASBLED評(píng)分＜4分。剔除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）1型糖尿?。唬?）瓣膜型心房顫動(dòng)；（3）正在接受1種或以上抗血小板及其他抗凝藥物治療；（4）嚴(yán)重肝功能不全、慢性腎臟?。℅FR＜50%）；（5）頸動(dòng)脈中重度狹窄；（6）對(duì)利伐沙班或華法林過敏；（7）近期有活動(dòng)性出血、凝血異常及大手術(shù)?；颊呔橥獠⒑炇鹬橥鈺?。隨機(jī)分為2組：利伐沙班組（50例）和華法林組（52例），2組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

1.2 治療方法

（1）利伐沙班組：患者每日固定時(shí)間頓服利伐沙班（10 mg，德國拜耳公司），如果發(fā)生漏服，立即補(bǔ)服，次日照常服用，共計(jì)1年。（2）華法林組：根據(jù)華法林基因檢測(cè)推薦的起始劑量給予華法林（睡前服用），以便使國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）盡快達(dá)標(biāo)，開始2～3 d監(jiān)測(cè)INR，2～3次的INR穩(wěn)定在2.0～3.0時(shí)，每2～4周復(fù)查INR，根據(jù)INR情況調(diào)整華法林量，使INR穩(wěn)定在2.0～3.0，同時(shí)囑患者盡量避免食物或藥物對(duì)華法林的影響。

1.3 臨床療效判斷

1.3.1 腦卒中或栓塞發(fā)生率：每2周隨訪觀察所有患者有無發(fā)生腦卒中（包括缺血、出血）；另外觀察全身其他部位（包括腎動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈、眼睛、脾動(dòng)脈等）栓塞患者，隨訪1年，計(jì)算腦卒中或栓塞發(fā)生率。

1.3.2 出血發(fā)生率：每2周隨訪觀察所有發(fā)生大出血患者（腦出血、消化道出血、泌尿道出血、呼吸道出血）和輕微出血（牙齦出血、皮膚黏膜出血點(diǎn)等）患者，隨訪1年，計(jì)算出血發(fā)生率。

表1 2組患者一般資料比較

1.3.3 肝腎功能、血小板、凝血酶原時(shí)間：第1個(gè)月每2周復(fù)查肝功能、腎功能、血小板、凝血酶原時(shí)間，如果沒有明顯變化，改為每月復(fù)查肝功能、腎功能、血小板、凝血酶原時(shí)間，隨訪1年。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，栓塞和出血發(fā)生率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者腦卒中或栓塞、出血發(fā)生率比較

利伐沙班組發(fā)生1例（2%）腦卒中，華法林組發(fā)生2例（3.8%）腦卒中，兩組均未發(fā)現(xiàn)其他部位栓塞，兩組腦卒中或栓塞比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組均發(fā)生1例輕微牙齦出血，未發(fā)現(xiàn)大出血或致死性出血，出血發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 2組患者肝腎功能、凝血指標(biāo)治療前后比較

隨訪1年結(jié)果顯示，2組患者肝腎功能、血小板治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），華法林組凝血酶原時(shí)間治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表2。

3 討論

心房顫動(dòng)患者心房收縮功能喪失，左心房擴(kuò)大，血流容易滯留，在左心耳形成血栓，血栓脫落導(dǎo)致腦卒中或栓塞；高齡老年心房顫動(dòng)患者腦卒中發(fā)生率高，致殘率高，明顯降低患者生活質(zhì)量，多次腦梗死后死亡率高，對(duì)社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)［5］；高齡糖尿病患者病史長(zhǎng)，并發(fā)癥多，伴心房顫動(dòng)患者的腦卒中發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者［6］，對(duì)于此類患者抗凝治療顯得至關(guān)重要。目前華法林仍是公認(rèn)最常用的抗凝藥，本試驗(yàn)研究也證實(shí)了華法林抗凝效果理想，但由于其影響因素較多，INR達(dá)標(biāo)率低，近幾年逐漸開發(fā)一些新型的口服抗凝藥（如利伐沙班、達(dá)比加群［7］、阿哌沙班［8］、依度沙班［9］）替代華法林。

表2 2組患者肝腎功能、凝血指標(biāo)治療前后比較（）

表2 2組患者肝腎功能、凝血指標(biāo)治療前后比較（）

1）與治療前凝血酶原時(shí)間比較，P＜0.05.

組別 谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（U/L） 肌酐清除率（%） 血肌酐（μmol/L） 血小板（×109） 凝血酶原時(shí)間（s）利伐沙班組治療前 30.90±3.1 29.90±2.90 33.70±2.70 64.7±6.41 78.90±10.4 168.9±25.0 10.81±0.61治療后 33.90±3.5 31.90±2.91 31.70±2.60 65.7±6.31 79.90±9.4 188.9±21.0 11.06±0.71華法林組治療前 33.70±3.0 27.70±2.80 31.70±2.60 63.90±5.29 75.90±12.2 172.9±32.0 10.82±0.63治療后 35.70±2.8 28.70±2.82 29.70±2.61 67.90±5.39 77.90±11.2 182.9±31.0 26.82±2.581）

利伐沙班是新型口服抗凝藥，直接抑制Xa因子發(fā)揮抗凝作用，國外關(guān)于利伐沙班研究［10］明確了利伐沙班對(duì)非瓣膜型房顫預(yù)防腦卒中效果與華法林相當(dāng)，出血發(fā)生率與華法林接近，但利伐沙班致死出血率明顯低于華法林組。我國利伐沙班也被推薦用于老年人房顫抗凝治療［11］，目前國內(nèi)外各個(gè)指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦利伐沙班用于房顫的劑量為20 mg/d，腎功能輕度不全可減量為15 mg/d。但是沒有高齡老人抗凝治療效果的大型臨床實(shí)驗(yàn)，也沒有專家共識(shí)或指南明確高齡老人使用利伐沙班劑量標(biāo)準(zhǔn)。本試驗(yàn)研究證實(shí)了利伐沙班預(yù)防腦卒中或栓塞效果明顯，與華法林相當(dāng)，同時(shí)出血發(fā)生率低，無肝腎功能損害，另外對(duì)于高齡老人利伐沙班10 mg/d的劑量是合適的。利伐沙班（10 mg/d）能在高齡老人上發(fā)揮抗凝作用，原因可能為：（1）高齡老人臟器功能退化，肝腎功能減退，使得藥物需要量減少；（2）高齡老人多伴有骨質(zhì)疏松、營(yíng)養(yǎng)狀況差，身高、體質(zhì)量下降，對(duì)于藥物需要量減少；（3）種族、人群不同，對(duì)于中國人種可能利伐沙班只需要10 mg/d就能發(fā)揮足夠抗凝作用。

綜上所述，小劑量利伐沙班可以預(yù)防2型糖尿病伴心房顫動(dòng)高齡老人腦卒中和栓塞，并且安全性好，能夠減少患者出血的發(fā)生率，同時(shí)也能夠減少費(fèi)用。當(dāng)然，本研究受到樣本量的限制無法全面推廣，希望進(jìn)一步有更多、更大的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

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（編輯 武玉欣）

R544.1

A

0258-4646（2015）08-0755-03

陳建康（1975-），男，副主任醫(yī)師，碩士.

朱鵬立，E-mail：zpl7755@126.com

2015-01-05

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