白細胞介素-22生物學特性及其對過敏性哮喘的作用

王靜茹，林江濤

白細胞介素-22(interleukin-22，IL-22)屬IL-10細胞因子家族的成員，由Dumoutier等[1-2]于2000年在IL-9刺激的小鼠胸腺淋巴瘤分泌物中首次發(fā)現(xiàn)。IL-22由固有和適應性免疫細胞產生，作用于組織上皮細胞和基質細胞，誘導宿主防御機制，抵御病原體的入侵。此外，IL-22還通過促進各種組織和器官的增殖、重塑和修復，保護屏障的完整性和組織的動態(tài)平衡。過敏性哮喘為支氣管哮喘最常見的類型，通常以偏向2型(T2)免疫炎癥反應為主。IL-22作為溝通免疫細胞和上皮細胞之間的橋梁，深入研究其生物學特性及其在過敏性哮喘中的作用機制，有助于為過敏性哮喘的治療提供新靶點和理論依據(jù)。

1 IL-22的生物學特性

1.1 IL-22的發(fā)現(xiàn)

IL-22是IL-10家族細胞因子，由Dumoutier 等[1-2]于2000年在IL-9刺激小鼠胸腺淋巴瘤分泌物中首次發(fā)現(xiàn)。因為其編碼的糖基化蛋白與小鼠IL-10具有22%的同源性，故其初始名稱為IL-10相關的T細胞衍生誘導因子(IL-TIF)。小鼠IL-22基因位于10號染色體上；人類IL-22基因位于染色體12q15上，鄰近IL-10家族其他細胞因子IL-26和IFN-γ的編碼基因[2]。人類 IL-22與小鼠IL-22 具有79%的氨基酸同源性，與人類 IL-10 具有25%的同源性[1]。小鼠和人類IL-22基因均由6個外顯子和5個內含子組成，長度約為6 kb[2]。

1.2 IL-22的結構

人IL-22單體主要是由6個α螺旋(A-F)和具有一個小的N端螺旋(稱為螺旋preA)組成，該螺旋與半胱氨酸殘基和保守的色氨酸一起形成反向平行的束狀結構。其基本結構包含四個半胱氨酸和兩個二硫鍵[3-4]。 IL-22螺旋A-F折疊在一起形成一個緊湊的六螺旋束，其中螺旋A、C、D和F構成特征性的II類細胞因子四螺旋束。 IL-22的N末端部分(殘基44-47)獲得310螺旋的二級結構(螺旋preA)[3,5]。preA的結構垂直于IL-22螺旋A，并通過殘基Asp43-Ser45、Asp43-Asn46和Ser45-Gln49之間的氫鍵保持穩(wěn)定[5]。盡管存在preA扭結，但螺旋A以及其他所有IL-22螺旋都是筆直且連續(xù)的，螺旋F除外。IL-22顯示出在所有II類α螺旋細胞因子中均具有的螺旋F彎曲特征[6-7]因此，螺旋F可分為兩部分，螺旋F1和螺旋F2。

1.3 IL-22的來源

IL-22主要由淋巴細胞產生，包括αβ T細胞、γδ T細胞、NKT細胞和ILC3細胞[8-9]。在αβ T細胞中，產生IL-22的人T細胞主要是T輔助1型(T helper type 1, Th1)、Th17和Th22細胞；產生IL-22的CD4+T細胞中約有33%是Th1細胞，50%是Th22細胞，15%是Th17細胞[10-11]。在無明顯的感染或炎癥(即穩(wěn)定狀態(tài))情況下，IL-22的主要來源是ILC3，而ILC3則大量存在于大腸和小腸的黏膜中[12]；另外，有研究報道，中性粒細胞也可產生IL-22[13]。此外，IL-22不同于IL-10家族細胞因子的其他成員，IL-22主要作用于組織上皮細胞和基質細胞等非造血細胞，以誘導控制細胞外病原體入侵的先天宿主防御機制；IL-22通過促進各種組織和器官的增殖、重塑和修復，在保護屏障完整性和組織穩(wěn)態(tài)方面起著廣泛的作用[4]。

2 IL-22信號轉導通路

2.1 IL-22的受體

IL-22特異性受體(IL-22R)屬于II類細胞因子受體家族，由兩個跨膜亞單位IL-22RA1和IL-10RB組成的異源二聚體受體復合物[14]。IL-10RB廣泛表達于大多數(shù)組織和免疫細胞，如NK細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞，而IL-22RA1僅表達于非造血細胞，如各種器官(如肺、胃腸道、胸腺、皮膚、胰腺、肝臟和腎臟)上皮來源的細胞和基質細胞[15-17]。除以上功能性受體外，還有一種可溶形式的IL-22受體，稱為IL-22結合蛋白(IL-22BP)(或稱IL-22RA2)，與IL-22RA1的胞外域具有同源性，表達于肺、胰腺、皮膚和其他組織以及樹突狀細胞和上皮細胞等。IL-22BP與IL-22的親和力較IL-22RA1高1 000倍，可競爭性與IL-22結合，直接干擾膜結合受體IL-22RA1與IL-22的結合[18]。IL-22BP與IL-22結合，可在體外中和IL-22的活性，直接抑制IL-22的作用，是IL-22信號傳導的關鍵調節(jié)分子[19]。

2.2 IL-22的信號通路

IL-22分兩步與其受體復合物結合[20]。首先，在細胞膜表面，IL-22與其高親和力受體亞基IL-22RA1結合，引起IL-22蛋白構象改變，使之與IL-10RB亞基結合；IL-10RB進而可使IL-22與IL-22RA1的結合更加穩(wěn)定。IL-22RA1和IL-10RB的胞質部分，分別與Janus(JAK)蛋白酪氨酸激酶家族的JAK1和酪氨酸激酶2(TYK2)激酶相關，IL-22/IL-22RA1/IL-10RB復合物的形成可誘導JAK1和TYK2磷酸化，進而使IL-22RA1胞質域中的四個特定酪氨酸殘基磷酸化；信號傳導及轉錄激活蛋白(STAT)分子通過其SRC同源2(SH2)域的結合位點與磷酸化的IL-22RA1酪氨酸殘基結合或通過其螺旋結構域與IL-22RA1的羧基末端組成性相互作用[21]。然后，激活的JAK使與IL-22RA1相關的STAT3分子磷酸化。以上過程使得STAT3能夠以二聚體形式轉運至細胞核中，與反應元件結合，調節(jié)其靶基因的表達。STAT3是介導所有IL-10家族成員誘導靶基因下游轉錄的關鍵轉錄因子，但已報道在某些細胞中，IL-22刺激可激活STAT1和STAT5。在此過程中，IL-22RA1激活細胞內激酶JAK-1和IL-10RB激活酪氨酸激TYK2，進而激活多種信號因子，包括 p38、絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)、AKT(蛋白激酶 B)以及細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)-1/2、 PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和c-Jun N-末端激酶(JNK)途徑等[22-25]。IL-22通過激活上述細胞信號通路，參與上皮細胞的增殖和重塑、抗凋亡反應和致癌活性，調控炎性細胞因子表達，發(fā)揮抗菌作用等。

3 IL-22的生物學功能

3.1 發(fā)揮抗炎作用

IL-22 主要作用于肺組織上皮細胞，抑制肺組織上皮細胞產生細胞因子，如 IL-33、IL-25和胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)，從而了抑制過敏性氣道炎癥[25-26]。塵螨(HDM)誘導IL-22-/-和野生型小鼠中建立的哮喘模型[25]，在IL-22-/-小鼠中，HDM誘發(fā)的過敏性氣道炎癥加劇，表明IL-22抑制了HDM誘導的過敏性氣道炎癥；進一步研究發(fā)現(xiàn)IL-22以STAT3依賴性方式誘導肺上皮細胞中Reg3γ表達；繼續(xù)探索Reg3γ抑制HDM誘導的過敏反應機制，發(fā)現(xiàn)給予重組的Reg3γ可抑制肺上皮細胞中TSLP和IL-33的表達。此外，在卵清蛋白(OVA)誘發(fā)的哮喘模型中，給予重組IL-22，發(fā)現(xiàn)IL-22可抑制OVA誘導的氣道嗜酸性粒細胞的募集；給予IL-22中和性抗體可增加氣道中OVA誘導的IL-25產生；因此，IL-22通過抑制肺上皮細胞產生IL-25，從而抑制抗原誘導的嗜酸性氣道炎癥[26]?？傊琁L-22抑制肺上皮細胞細胞因子的產生，從而發(fā)揮抗炎作用。

3.2 發(fā)揮宿主防御作用

IL-22通過誘導上皮細胞產生抗菌肽，發(fā)揮宿主防御作用。在HDM誘導IL-22-/-和野生型小鼠中建立的哮喘模型中，HDM致敏和激發(fā)的野生型小鼠上皮細胞中抗菌肽(Reg3γ)的表達增強，而在IL22-/-小鼠中HDM誘導Reg3γ則不顯著，說明IL-22可以誘導Reg3γ的產生[25]。Reg3γ是一種抗菌蛋白，屬Reg3家族成員，通過抑制HDM誘導的 IL-33和TSLP的表達，抑制過敏性氣道炎癥的發(fā)展。同樣，在移植物抗宿主病 (GVHD)相關的胃腸道損傷研究中發(fā)現(xiàn)，IL-22處理GVHD模型小鼠可增加胃腸道上皮細胞抗菌肽Reg3β和Reg3γmRNA的表達[27]；腸道菌群可誘導IL-22的產生，IL-22進而誘導上皮細胞產生抗菌肽、黏蛋白以促進腸屏障功能，調節(jié)腸道微生物群的組成[28]，從而在胃腸道黏膜防御機制中發(fā)揮宿主防御作用。綜上，IL-22可通過調節(jié)抗菌肽的產生發(fā)揮宿主防御作用。

3.3 維持上皮屏障的完整性

IL-22通過直接作用上皮促進其再生、抑制其凋亡以及促進緊密連接蛋白表達維持上皮屏障的完整性。體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，給予IL-22促進人支氣管上皮細胞劃傷后的修復和增殖，改善上皮電阻[29]；重癥哮喘的細胞實驗相關研究中，體外給予IL-22治療，可抑制地塞米松誘導的成纖維細胞和內皮細胞凋亡[30]，表明IL-22促進細胞增殖、抑制細胞凋亡維持上皮屏障的完整。IL-22在病毒感染時，具有維持上皮屏障完整性的作用[31-32]。IL-22-/-小鼠感染流感病毒后，上皮細胞屏障功能顯著受損[33]；在給予IL-22治療后發(fā)現(xiàn)，由claudins 和 cadherins介導的細胞間緊密連接增加，促進屏障功能恢復，進一步證明了IL-22在組織修復和再生中發(fā)揮重要作用[34]。綜上， IL-22在過敏性氣道炎癥過程中可能促進了肺上皮細胞的再生，抑制其凋亡，促進緊密連接蛋白的表達，從而維持上皮屏障功能的穩(wěn)態(tài)。

4 IL-22在過敏性哮喘慢性氣道炎癥中的作用

過敏性哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，主要由Th2細胞介導，以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征。IL-22在過敏性哮喘中的作用較為復雜，既發(fā)揮保護作用，又具有致病作用。過敏性哮喘患者血清中IL-22表達水平增加，且與疾病嚴重程度相關；在過敏性哮喘模型中，通過氣道給予重組IL-22可減輕嗜酸性粒細胞浸潤為主的慢性氣道炎癥[26,35]；同樣，IL-22轉基因小鼠肺組織中嗜酸性粒細胞數(shù)量減少、氣道黏液增生減少、氣道高反應性下降。相反，敲除IL-22使氣道炎癥加劇，且以STAT3依賴的方式誘導肺上皮細胞抗菌肽Reg3γ的表達，從而抑制上皮細胞因子IL-33和TSLP的產生，最后抑制過敏性氣道炎癥[25]。然而，IL-22在真菌誘導的過敏性氣道炎癥中具有促炎作用。Lilly等[36]發(fā)現(xiàn)，利用煙曲霉構建的過敏模型中，IL-22產生增加，給予IL-22中和性抗體后，肺功能改善，說明IL-22驅動了真菌過敏所引起的氣道炎癥。此外，在表皮致敏鼻內激發(fā)所建立的過敏性氣道炎癥模型中發(fā)現(xiàn)，表皮致敏作用促進表達IL-22的CD4+T細胞的發(fā)育，該細胞可同時產生IL-17A，加劇氣道炎癥和氣道高反應性[37]。以上發(fā)現(xiàn)，提示IL-22在哮喘發(fā)病機制中的作用可能依賴于致敏途徑。過敏性哮喘的發(fā)病機制較為復雜，目前關于IL-22在過敏性哮喘中的作用上存在諸多爭議，進一步研究其分子機制有助于闡明IL-22在過敏性哮喘中的作用。

綜上所述，IL-22在過敏性哮喘慢性氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，但IL-22介導氣道過敏氣道炎癥的具體分子機制尚不完全清楚。雖有研究報道，IL-22有望成為肺部炎癥性疾病的潛在生物標志物和治療靶標；但IL-22在過敏性哮喘表現(xiàn)出多重作用，因此，IL-22在過敏性氣道炎癥中的分子調節(jié)機制亟待進一步深入研究，以尋找其發(fā)揮多重作用的潛在機制，最終為臨床診療提供新思路。