子宮宮腔灌注方法在反復(fù)種植失敗患者中的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

黃品秀

摘要：PBMC、G-CSF和hCG子宮宮腔灌注均是近年來應(yīng)用在生殖領(lǐng)域中最受到關(guān)注的方向。三者都具有免疫調(diào)節(jié)作用，刺激子宮內(nèi)膜相關(guān)因子的表達(dá)，有利于胚胎的種植。國(guó)內(nèi)外均有不少文獻(xiàn)報(bào)道這三種宮腔灌注治療可用提高RIF患者的妊娠結(jié)局。本文就這三種宮腔灌注治療方法進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞：自體外周血單核細(xì)胞（PBMC）;粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）;hCG;宮腔灌注;反復(fù)種植失?。≧IF）

【中圖分類號(hào)】R271.9 ? ? ? ? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）07--01

胚胎種植是一個(gè)復(fù)雜且精細(xì)的過程，需要有高質(zhì)量胚胎、具有良好容受性子宮內(nèi)膜。反復(fù)種植失敗的一個(gè)明顯的原因就是：子宮內(nèi)膜容受性降低影響了胚胎的著床，導(dǎo)致種植失敗。目前尚無明顯改善RIF的子宮內(nèi)膜容受性的有效方法，如何提高RIF的子宮內(nèi)膜容受性、提高臨床妊娠率，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是目前我們迫切要解決的問題。目前治療RIF的方法：內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)、宮腔鏡檢查、抗凝治療和抗免疫治療。然而進(jìn)行相應(yīng)處理，以期提高再次移植的成功率，然而仍有一半以上宮腔鏡檢查未見子宮內(nèi)膜異常者，對(duì)于這部分患者還需要?jiǎng)e的進(jìn)一步治療。

（一 ） 粒細(xì)胞一集落刺激因子（G-CSF）

近年來對(duì)粒細(xì)胞一集落刺激因子（granulocyte-colonf stimulating factor ，G-CSF）的研究不斷深入，其在調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性以及影響胚胎種植的作用也受到關(guān)注。外源性應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子（G-CSF）可以刺激骨髓內(nèi)皮細(xì)胞增殖，使其發(fā)生造血調(diào)控作用，最早被應(yīng)用于各種原因所導(dǎo)致的白細(xì)胞減少癥。近年來發(fā)現(xiàn)G-CSF具有免疫調(diào)節(jié)。G-CSF通過對(duì)T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)，抑制T細(xì)胞的異種反應(yīng)性使T細(xì)胞處于免疫低反應(yīng)狀態(tài)，使T細(xì)胞的應(yīng)答不足，并促進(jìn)T細(xì)胞由Thl型向Th2型。

2014年Rahmati M[10]等研究得出宮腔內(nèi)灌G-CSF調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜因子的表達(dá)，有利于胚胎的著床，主要包括：血管的形成，局部免疫的調(diào)節(jié)、粘附分子的通路，可作為不明原因妊娠失敗的一種治療方法。國(guó)內(nèi)高明霞等研究G-CSF宮腔灌注可以改善子宮內(nèi)膜容受性可改善子宮內(nèi)膜的厚度及基底回聲，對(duì)于內(nèi)膜較薄、基底低回聲及胚胎反復(fù)種植失敗的患者具有較好的臨床治療效果，妊娠率較高。關(guān)于G-CSF安全性，有研究證實(shí)患有慢性中性粒細(xì)胞減少癥妊娠患者長(zhǎng)期使G-CSF，未見胎兒受藥物的影響，且宮腔灌注使用的是低劑量，較為安全。202年meta分析得出宮腔灌注G-CSF后可以顯著性提高臨床妊娠率[1].

（二）自體外周血單核細(xì)胞（PBMC）

免疫學(xué)調(diào)控在胚胎著床過程中扮演著重要角色。一些回顧性研究顯示丈夫或第三方外周血PBMC（peripheral blood monocuclear cells）上臂皮下注射可能促進(jìn)RIF患者的妊娠率，但是這種方法存在需要多次注射、注射部位疼痛、可能招致血源性病毒感染和誘發(fā)母胎變態(tài)反應(yīng)等缺點(diǎn)，另外也有不少專家認(rèn)為PBMC注射缺乏堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，明確反對(duì)進(jìn)行該項(xiàng)治療。

Ideta等[2]發(fā)現(xiàn)PBMC能分泌IL-1、IL-8，和LIF，白血病抑制因子（LIF），白細(xì)胞介素（IL-1）等已是目前公認(rèn)的子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)記物，LIF、IL-1分泌增加可提高子宮內(nèi)膜容受性。林奇等[3]研究排卵日自體PBMC宮腔內(nèi)灌注治療可以提高RIF患者胚胎種植率和臨床妊娠率，故可作為R1F患者胚胎移植前提供可選擇的處理方案。2021年國(guó)內(nèi)劉聰?shù)萚4]研究人生PBMCs宮腔灌注可能通過調(diào)整相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)改善了 PCOS 患者 FET 周期的妊娠結(jié)局。2020年宮腔內(nèi)灌注自體培養(yǎng)外周血單個(gè)核細(xì)胞對(duì)反復(fù)種植失敗患者妊娠結(jié)局影響的Meta分析[5]得出：宮腔內(nèi)灌注自體培養(yǎng)PBMC能提高RIF患者的胚胎種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率，是治療RIF的有效措施.

（四）hCG

近十幾年來眾多研究表明，hCG（human chorionic gonadotropin）在正常妊娠過程中發(fā)揮了廣泛的作用，宮腔內(nèi)灌注hCG能夠引起子宮內(nèi)膜水平各種生長(zhǎng)因子的顯著變化，進(jìn)而引發(fā)其下游效應(yīng)而有助于妊娠發(fā)生。孫家珍等研究排卵期宮腔灌注hCG，可以更有效地提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspon spontaneous abortion，RSA）患者的臨床妊娠率。Zarei A[6]和Aaleyasin A[7]等研究在IVF-ET中宮腔灌注HCG等明顯改善臨床妊娠結(jié)局。最新的meta分析[8]胚胎移植前行宮腔灌注HCG500單位，可以有效提高臨床妊娠率。

（四）總結(jié)

PBMC、G-CSF和hCG均是近年來應(yīng)用在生殖領(lǐng)域中最受到關(guān)注的方向。三者都具有免疫調(diào)節(jié)作用，刺激子宮內(nèi)膜相關(guān)因子的表達(dá)，有利于胚胎的種植。但是尚未有研究表明哪種宮腔灌注效果最佳，得出最佳的宮腔灌注方法，避免盲目選擇治療方案，有利于指導(dǎo)臨床及技術(shù)方法推廣，提高反復(fù)種植失敗患者的臨床妊娠率，減輕反復(fù)種植失敗患者的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)?？梢源龠M(jìn)人類輔助生殖技術(shù)總體妊娠率的提高。

參考文獻(xiàn)：

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[6]Zarei A1， Parsanezhad ME2， Younesi M， et al.Intrauterine administration of recombinant human chorionic gonadotropin before embryo transfer on outcome of in vitro fertilization/ intracytoplasmic sperm injection： A randomized clinical trial. Iran J Reprod Med， 2014 ，12（1）：1-6.

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[8 ] Gao M， Jiang X， Li B， Li L， Duan M， Zhang X， Tian J， Qi K. Intrauterine injection of human chorionic gonadotropin before embryo transfer can improve in vitro fertilization-embryo transfer outcomes： a meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril. 2019 Jul;112（1）：89-97.e1。

國(guó)家自然科學(xué)基金（82001553）;廣西自然科學(xué)基金（2019JJB140179）;