UA、NT?proBNP、PLR在腦梗死靜脈溶栓中動(dòng)態(tài)變化及意義

孫維明 王桂華 張穎 齊霄茹 馮晨芳

急性腦梗死（Acute ischemic stroke，AIS）為臨床最常見(jiàn)腦血管疾病，是由腦部主要供血?jiǎng)用}發(fā)生嚴(yán)重狹窄或者閉塞導(dǎo)致腦部血流供應(yīng)不足引發(fā)［1］。目前，國(guó)內(nèi)外腦卒中診治指南［2?3］均推薦早期采用靜脈溶栓治療AIS，可獲得良好療效。但在臨床工作中，多數(shù)患者在靜脈溶栓24 h 內(nèi)出現(xiàn)癥狀波動(dòng)，部分患者癥狀甚至加重，如何讓患者在最有效時(shí)間窗內(nèi)得到更大獲益性治療顯得尤為重要。相關(guān)研究［4］指出，血清尿酸（Uric acid，UA）水平與AIS 患者顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)，且是影響AIS 患者病情恢復(fù)的因素。N 末端B 型利鈉肽原（N?terminal pro?brain natriuretic peptide，NT?proBNP）是敏感的心功能標(biāo)志物，其水平變化與AIS 神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重度及預(yù)后有良好的相關(guān)性［5］。此外，新近研究指出血小板與淋巴細(xì)胞比值（Platelet to lymphocyteratio，PLR）升高將增加AIS 患者的腦梗死面積，并使預(yù)后不良發(fā)生率增加［6］。本研究嘗試探討UA、NT?proBNP、PLR在AIS靜脈溶栓中動(dòng)態(tài)變化及意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2019年12月滄州市人民醫(yī)院105 例AIS 患者，均行阿替普酶靜脈溶栓治療，根據(jù)發(fā)病90 d 改良Rankin 量表評(píng)分（modified Rankin scale，mRS）［7］分為預(yù)后不良組（mRS 評(píng)分>3 分，n=26）、良好組（mRS 評(píng)分≤3 分，n=79）。對(duì)比兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、合并癥、吸煙及飲酒情況，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

表1 兩組一般資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

組別良好組不良組χ2/t 值P 值n 合并癥79 26性別（男/女）48/31 18/8 0.601 0.438年齡（歲）59.84±5.41 61.35±5.17 1.248 0.215體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）24.41±1.29 24.73±1.88 0.973 0.333吸煙（是/否）30/49 11/15 0.154 0.694飲酒（是/否）24/55 9/17 0.163 0.687高血壓37（46.84）13（50.00）0.079 0.779糖尿病11（13.92）4（15.38）0.019 0.890高脂血癥40（50.63）15（57.59）0.391 0.532

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［8］診斷為AIS；②發(fā)病至治療時(shí)間≤4.5 h；③首次患病；④對(duì)本研究藥物無(wú)禁忌；⑤患者及家屬知曉本研究，已簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有出血傾向者；②頭部嚴(yán)重創(chuàng)傷史或手術(shù)史者；③血液系統(tǒng)疾病者；④惡性腫瘤患者；⑤嚴(yán)重心血管疾病、肝腎功能不全者；⑥合并其他可能影響本研究指標(biāo)檢測(cè)疾病者，如感染、自身免疫疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

指標(biāo)檢測(cè)方法：患者入院后均常規(guī)行靜脈溶栓治療分別于溶栓前、溶栓后24 h、溶栓后7 d 采集患者外周靜脈血5 mL，取3 mL 血液標(biāo)本以3 500 r/min 轉(zhuǎn)速離心（離心半徑5 cm）處理5 min，取血清，采用尿酸酶法測(cè)定血清UA 水平，試劑盒購(gòu)自浙江東方基因生物制品有限公司；采用時(shí)間分辨熒光免疫層析法檢測(cè)血清NT?proBNP 水平，試劑盒購(gòu)自蘇州光景生物科技有限公司；取2 mL 血液標(biāo)本，采用OTA?400 型全自動(dòng)生化分析儀（購(gòu)自沈陽(yáng)萬(wàn)泰醫(yī)療設(shè)備有限責(zé)任公司）檢測(cè)血小板、淋巴細(xì)胞水平，并計(jì)算PLR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0軟件，計(jì)數(shù)資料以n（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)間用u檢驗(yàn)。計(jì)量資料采取Bartlett 方差齊性檢驗(yàn)與Kolmogorov?Smirnov 正態(tài)性檢驗(yàn)，均確認(rèn)具備方差齊性且服從正態(tài)分布，以（±s）描述，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)系數(shù)模型；影響因素分析采用Cox回歸模型；預(yù)測(cè)效能分析采用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)；P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組UA、NT?proBNP、PLR 動(dòng)態(tài)變化

不良組溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proB?NP、PLR 均較良好組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組UA、NT?proBNP、PLR 動(dòng)態(tài)變化（±s）Table 2 The dynamic changes of the two groups of UA，NT?proBNP and PLR（±s）

表2 兩組UA、NT?proBNP、PLR 動(dòng)態(tài)變化（±s）Table 2 The dynamic changes of the two groups of UA，NT?proBNP and PLR（±s）

指標(biāo)UA（μmol/L）組別不良組良好組例數(shù)26 79 t 值P 值NT?proBNP（pg/ml）不良組良好組26 79 t 值P 值PLR 不良組良好組26 79 t 值P 值溶栓前428.66±67.29 419.57±64.03 0.620 0.537 305.29±59.34 310.49±55.28 0.409 0.684 142.06±19.78 146.53±21.67 0.931 0.354溶栓后24 h 357.86±59.44 319.07±48.76 3.328 0.001 257.34±36.84 219.56±33.92 4.822<0.001 121.39±17.26 106.88±14.75 4.168<0.001溶栓后7 d 349.23±31.88 322.67±35.57 3.384 0.001 249.18±37.43 208.23±40.55 4.549<0.001 103.55±13.50 90.27±10.81 5.098<0.001

2.2 兩組發(fā)病后90 d mRS 評(píng)分比較

不良組與良好組發(fā)病后90 d mRS 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組發(fā)病后90 d mRS 評(píng)分比較［n（%）］Table 3 Comparison of mRS scores between the two groups at 90 d after the onset of disease［n（%）］

2.3 UA、NT?proBNP、PLR 與mRS 評(píng)分關(guān)系

Pearson 分析顯示，溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proBNP、PLR 與發(fā)病后90 d mRS 評(píng)分呈正相關(guān)（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 UA、NT?proBNP、PLR 與mRS 評(píng)分關(guān)系Table 4 Relationship between UA，NT?proBNP，PLR and mRS score

2.4 預(yù)后影響因素的Cox 分析

因變量：預(yù)后良好=0，預(yù)后不良=1；自變量：溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proBNP、PLR；應(yīng)用Cox回歸分析顯示，溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proB?NP、PLR 是預(yù)后相關(guān)影響因素（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 預(yù)后影響因素的Cox 回歸分析Table 5 Cox regression analysis of prognostic factors

2.5 UA、NT?proBNP、PLR 預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC 曲線(xiàn)

陽(yáng)性樣本：不良組溶栓后24 h、溶栓后7 dUA、NT?proBNP、PLR；陰性樣本：良好組溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proBNP、PLR；繪制ROC曲線(xiàn)顯示，溶栓后7 d 各指標(biāo)及聯(lián)合的曲線(xiàn)下面積（Area under the curve，AUC）大于溶栓后24 h 對(duì)應(yīng)單一指標(biāo)及聯(lián)合的AUC。見(jiàn)表6、圖1。

圖1 UA、NT?proBNP、PLR 預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC 曲線(xiàn)Figure 1 ROC curve of UA，NT?proBNP，PLR predicting prognosis

表6 ROC 分析結(jié)果Table 6 ROC analysis results

3 討論

AIS 的治療關(guān)鍵在于第一時(shí)間開(kāi)通梗死血管，盡早恢復(fù)缺血腦組織的血流灌注［9］。國(guó)內(nèi)外已有大量研究證實(shí)阿替普酶靜脈溶栓是治療AIS 有效方法［10?11］。

本研究以AIS 靜脈溶栓的不同預(yù)后為切入點(diǎn)，通過(guò)對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良患者的溶栓后24 h、溶栓后7 d 血清UA 水平均明顯高于預(yù)后良好患者，提示溶栓治療過(guò)程中血清UA 水平的動(dòng)態(tài)變化可能與AIS 患者的預(yù)后有關(guān)。UA 是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，高UA 水平可引起體內(nèi)脂類(lèi)代謝異常，導(dǎo)致血液黏稠度增高，加重動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)能促進(jìn)血小板黏附、增加腦白質(zhì)病變，從而加重腦梗死病情［12?13］。本研究還發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良患者溶栓后24 h、溶栓后7 d 血清NT?proBNP 水平均高于預(yù)后良好患者。NT?proBNP 屬利鈉肽家族成員，是腦鈉肽激素原分裂后的N 端片段，多見(jiàn)于心血管疾病的研究中［14］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，非心力衰竭患者也可因炎癥因子增加等產(chǎn)生心肌抑制因子，導(dǎo)致血清NT?proBNP 水平上升［15］。而炎癥反應(yīng)是AIS 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，大量研究證實(shí)AIS 發(fā)生可引起多種炎癥因子水平升高［16?17］。因此AIS 患者血清NT?proBNP 水平處于高表達(dá)狀態(tài)，溶栓治療后，隨著患者病情改善炎癥反應(yīng)逐漸消減，血清NT?proBNP 水平隨之降低。此外，淋巴細(xì)胞是反映炎癥狀態(tài)的指標(biāo)之一，有報(bào)道指出淋巴細(xì)胞下降是腦梗死發(fā)生后的早期特征，且是腦損傷和感染的高危標(biāo)志物［18］。而血小板是一種特殊的炎癥指標(biāo)，其受到刺激時(shí)會(huì)釋放炎癥分子，且血小板活化參與了動(dòng)脈粥樣硬化和AIS 的病理過(guò)程，PLR 作為血小板與淋巴細(xì)胞的比值，可反映AIS 患者炎癥狀態(tài)，且PLR 相對(duì)于單個(gè)血液參數(shù)而言更為穩(wěn)定［19］。本研究亦發(fā)現(xiàn)PLR 在AIS 患者溶栓治療后隨病情好轉(zhuǎn)逐漸降低，說(shuō)明PLR 水平變化與AIS 患者預(yù)后有關(guān)。本研究進(jìn)一步通過(guò)相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proBNP、PLR 水平與發(fā)病后90 d mRS 評(píng)分間存在正相關(guān)關(guān)系，且多因素分析發(fā)現(xiàn)各指標(biāo)均與AIS 患者預(yù)后顯著相關(guān)，這說(shuō)明UA、NT?proBNP、PLR 升高水平均與溶栓治療后AIS 患者預(yù)后有關(guān)。

基于上述結(jié)果，筆者推測(cè)溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proBNP、PLR 可應(yīng)用于預(yù)測(cè)AIS 患者溶栓治療的預(yù)后轉(zhuǎn)歸方向，通過(guò)繪制ROC 曲線(xiàn)對(duì)上述推測(cè)進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)溶栓后24 h、溶栓后7 d UA、NT?proBNP、PLR 預(yù)測(cè)AIS 患者預(yù)后不良的AUC 均在0.7 以上，均具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，特別是溶栓后7 d 各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC 達(dá)到0.953，最佳預(yù)測(cè)敏感度、特異度分別為88.46%、89.87%，具有較高預(yù)測(cè)效能，可為臨床早期預(yù)測(cè)患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸方向提供一定參考，從而指導(dǎo)醫(yī)生合理制定后續(xù)治療、干預(yù)措施。

綜上可知，AIS患者溶栓治療后UA、NT?proBNP、PLR 水平隨著病情改善逐漸降低，各指標(biāo)水平變化與患者預(yù)后顯著相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸方向的參考指標(biāo)。