超聲分子成像在乳腺病灶良惡性質(zhì)鑒別診斷中的應(yīng)用

田苗 高小瞻 馬飛 王露

乳腺疾病是目前十分常見的病癥類型［1］。乳腺病灶性質(zhì)可分為良性及惡性兩大類，良性病灶進展緩慢且可以通過手術(shù)徹底切除、治愈率高、患者預(yù)后好，而惡性病灶治療困難性大、預(yù)后差［2］。病理檢查是目前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界公認的乳腺病灶良惡性質(zhì)鑒別診斷的“金”標準，但對患者機體形成的創(chuàng)傷大、患者配合性差，難以作為常規(guī)檢查手段推廣使用［3］。影像學(xué)檢查是乳腺疾病篩查的重要手段，包括乳腺鉬靶檢查、超聲檢查等，卻因多種因素的影響使其鑒別診斷效果較差，越發(fā)無法滿足診斷工作所需。超聲分子成像為分子影像學(xué)的重要組成部分，超聲造影劑在與特定靶點抗體或者是配體結(jié)合后能夠?qū)Π悬c進行成像，但目前研究尚處于基礎(chǔ)研究階段，很少應(yīng)用于臨床。故本研究擬通過研究分析超聲分子成像在乳腺病灶良惡性質(zhì)鑒別診斷中應(yīng)用價值，內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年6月前往本院診治的120 例乳腺疾病患者為研究對象，年齡38 歲～68歲，平均年齡（53.00±15.00）歲；病癥類型：乳腺病58 例、導(dǎo)管癌30 例、纖維腺瘤15 例、乳腺炎7例、腺癌7 例、髓樣癌3 例；病程時間：1.5～7.5年，平均病程時間（4.85±0.35）年；吸煙史：有吸煙55例、無吸煙65 例；飲酒史：有飲酒33 例、無飲酒87 例。納入標準：①患者均為女性；②均伴有乳房疼痛、乳房腫塊、乳頭溢液等癥狀表現(xiàn)；③均或病理證實；④均完成超聲分子成像、乳腺鉬靶檢查、超聲檢查；⑤均為首次或者確診，研究開始前未接受過相關(guān)治療者。排除標準：①合并嚴重精神障礙或者是認知功能障礙者；②對超聲分子成像所用造影劑過敏或者是禁忌者；③影像資料缺失者；④復(fù)診的乳腺疾病者。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批且乳腺疾病患者知情同意。

1.2 儀器和方法

所有乳腺疾病患者均接受超聲分子成像、乳腺鉬靶檢查、超聲檢查，具體如下：①超聲分子成像。儀器設(shè)備為德國西門子公司生產(chǎn)的ACUSON X600 彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)，線陣探頭頻率10 Hz。使用的超聲造影劑為血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2（Vascular Endothelial Growth Factor Recep?tor 2，VEGFR2）微泡造影劑（BR55），經(jīng)由患者肘前靜脈團注該造影劑，劑量0.25 mL/kg～0.5 mL/kg，輸注速度2.5 mL/s。在造影劑注入患者體內(nèi)后進行觀察并持續(xù)保留45 s 的影像信息，隨后從造影劑注入后的第5 min 開始每隔2 min 保存10 s 影像，至第29 min 截止。超聲分子成像信號強度分為以下3 個級別：病灶信號強且明確為高增強；信號低但穩(wěn)定結(jié)合于病灶處為低增強；與病灶周圍組織相比并無穩(wěn)定結(jié)合為無增強［4］。②乳腺鉬靶檢查。儀器設(shè)備為德國西門子公司生產(chǎn)的Mam?momat Novation DR 全數(shù)字化乳腺X 線機。具體參數(shù)設(shè)定如下：管電壓40 kV～150 kV、最大管電流時間積850 nAs。拍攝所有乳腺疾病患者常規(guī)頭尾位、內(nèi)外側(cè)斜位影像。利用5 M Barco 全屏觀察形成的影像，如有必要加攝乳腺側(cè)圍檢查。③超聲檢查。儀器設(shè)備同超聲分子成像。協(xié)助患者仰臥于掃描床，先期進行首診以明確腫塊所處位置、分布象限等信息后叮囑其雙上臂高舉過頭，促使整個乳房部位充分暴露于醫(yī)務(wù)人員面前。檢測外象限期間根據(jù)需要調(diào)整體位為側(cè)臥位，如有必要可朝向一側(cè)傾斜以進一步提高暴露效果。直接接觸法將超聲探頭置于乳腺部位后以乳頭為圓心向乳腺邊緣按照由外向內(nèi)的順序做輻射狀探查。順時針探查360°以確保所有斷面能夠相互重疊。線陣探頭置于乳腺中央?yún)^(qū)腫塊位置后采集回波并據(jù)此辨明病灶良惡性質(zhì)。二維超聲探查完畢后啟動彩色多普勒超聲成像系統(tǒng)進行更為深入探查。檢查腋窩時叮囑患者雙手置于枕部，上臂維持外展位。

以上檢查均由影像科3 名具有豐富診斷經(jīng)驗的醫(yī)師完成，在意見不一時采取協(xié)商的方式解決分歧，最終出具診斷報告。

1.3 觀察指標

選取符合率、敏感度、特異度、準確度為觀察指標。符合率（%）=準確診斷例數(shù)/總例數(shù)×100%。敏感度（%）=真陽性/（真陽性+假陰性）×100%［5］；特異度（%）=真陰性/（真陰性+假陽性）×100%［6］；準確度（%）=（真陽性+真陰性）/（真陽性＋假陽性＋真陰性＋假陰性）×100%［7］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理；計數(shù)資料采用n（%）表示，以χ2檢驗；P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 種影像學(xué)檢查手段符合率比較

120 例乳腺病變患者病理結(jié)果中良性80 例、惡性40 例，三種影像學(xué)檢查手段符合率比較，超聲分子成像（95.83%）>乳腺鉬靶（85.00%）>超聲檢查（73.33%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 3 種影像學(xué)檢查手段符合率比較［n（%）］Table 1 Comparison of coincidence rate of three imaging examination methods［n（%）］

2.2 良惡性病灶的超聲分子成像

患者XX，女性，57 歲，導(dǎo)管癌，病灶位于右乳內(nèi)上象限，病灶直徑0.9 cm，造影劑注入前灰階超聲成像提示低回聲實質(zhì)性病灶，造影劑注入11 min 后超聲分子成像中黃色箭頭所示病灶高增強，藍色箭頭示為偽影。見圖1～2。

圖1 造影劑注入前灰階超聲成像Figure 1 Gray?scale ultrasound imaging before contrast agent injection

圖2 造影劑注入11 分鐘后超聲分子成像Figure 2 Ultrasound molecular imaging 11 minutes after contrast agent injection

患者XX，女性，48歲，纖維腺瘤，病灶位于右乳外上象限，病灶直徑2.1 cm，造影劑注入前灰階超聲成像提示低回聲實質(zhì)性病灶，造影劑注入11 min 后超聲分子成像中黃色箭頭所示病灶無增強。見圖3～4。

圖3 造影劑注入前灰階超聲成像Figure 3 Gray?scale ultrasound imaging before contrast agent injection

圖4 造影劑注入11 分鐘后超聲分子成像Figure 4 Ultrasound molecular imaging 11 minutes after contrast agent injection

2.3 3 組影像學(xué)檢查手段診斷效能比較

以病理結(jié)果為參照，敏感度、特異度、準確度相比較，超聲分子成像（96.25%、95.00%、95.83%）>乳腺鉬靶（86.25%、82.50%、85.00%）>超聲檢查（77.50%、65.00%、73.33%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 3 種影像學(xué)檢查手段診斷效能比較（%）Table 2 Comparison of diagnostic efficiency of 3 imaging methods（%）

3 討論

乳腺疾病是醫(yī)學(xué)界公認的嚴重威脅女性身心健康的“頭號殺手”，尤以乳腺癌的危害性最大［8］。由于乳腺惡性疾病發(fā)病早期缺乏特異性，獲得明確診斷時往往已經(jīng)進展至中晚期，因病情復(fù)雜而不得不切除整個乳房，乳房的缺失導(dǎo)致其形體改變，生存質(zhì)量急劇下降［9］。超聲檢查為我國基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)乳腺疾病篩查的常用影像學(xué)檢查手段［10］。乳腺鉬靶檢查則是乳腺疾病診斷的首選手段，特別是近些年來分辨率顯著提升下能夠篩查出以往首診無法觸及的結(jié)節(jié)，“隱匿性乳腺癌”篩查效果更佳［11］。然而，由于中國女性的乳房體積普遍較小，腺體排列更為致密，病灶位于深部組織時難以及時檢出，以上兩種影像學(xué)檢查手段均有較高的漏診率。

隨著分子影像學(xué)的快速發(fā)展，超聲分子成像步入臨床視野，使用的靶向超聲造影劑表面連接有Ⅲ型酪氨酸激酶受體，在無癌變的組織中不會表達或者是僅呈低表達，但在惡性腫瘤組織中呈不同程度的高表達，故此種特定分子表達水平差異性在理論上有助于病灶良惡性質(zhì)的鑒別診斷［12］。孫睿穎等［13］在其研究中已經(jīng)證實超聲分子成像能夠應(yīng)用于動脈粥樣硬化炎性病程進展的評估工作中，而葛潔等［14］則是通過基礎(chǔ)研究探討了乳腺癌分子成像的使用價值，但不足之處在于并未應(yīng)用于臨床。

本研究表明超聲分子成像具有更高診斷效能。總結(jié)原因在于：①乳腺疾病具體類型多樣且病情輕重不一，超聲檢查過程中除了乳頭、胸大肌以及腋窩外其余部位缺乏一致性的、可重復(fù)性的標記，使得細小病灶容易被遺漏。此外，超聲檢查需要醫(yī)務(wù)人員手動完成，后者工作經(jīng)驗、知識儲備也會對診斷結(jié)果造成干擾。乳腺鉬靶雖然分辨率較超聲更高，但部分惡性乳腺疾病患者典型的局限致密型浸潤、周邊存有毛刺、惡性鈣化特征沒有充分體現(xiàn)，由此導(dǎo)致閱片時發(fā)生漏診。②超聲分子成像是將具有分子特異性的抗體或者是配體與聲學(xué)造影劑有機結(jié)合，在造影劑表面構(gòu)建靶向聲學(xué)造影劑，注入患者體內(nèi)后能夠自動與靶區(qū)相結(jié)合，形成特異性的超聲分子影像。該成像手段的出現(xiàn)預(yù)示著超聲影像學(xué)已經(jīng)從以往的非特異性物理成像朝著特異性靶向分子成像轉(zhuǎn)變，也是今后超聲影像重要的前行方向。本研究中使用的靶向超聲造影劑為臨床級別的VEGFR2 微泡造影劑（BR55），其所具有的安全性已經(jīng)獲得了國內(nèi)外研究的證實。當該造影劑沿著靜脈血管進入到乳腺良性病灶后并無增強，而進入到乳腺惡性病灶后呈高增強，使得二者形成的超聲分子成像呈現(xiàn)出顯著的差異性，并且本研究推測超聲分子成像低增強與高增強或可能與乳腺惡性病灶的病理類型有關(guān)，但由于國內(nèi)尚無此方面的臨床研究，故仍需證實。由于超聲分子成像并未使用特殊的儀器以及探頭，當前基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)使用的超聲設(shè)備具有較好的兼容性，為其推廣使用創(chuàng)造了便利條件。加之超聲分子成像完成后體內(nèi)殘余的未能夠與靶點相結(jié)合的游離微泡在較短的時間內(nèi)即可以自行清除，且靶向結(jié)合微泡信號強度持續(xù)時間可達注入之后的29 min，此點也為單次造影劑成像診斷提供了可行性［15］。

綜上所述，在乳腺病灶良惡性質(zhì)鑒別診斷中超聲分子成像取得的應(yīng)用效果顯著優(yōu)于乳腺鉬靶檢查以及超聲檢查，值得在今后診斷工作中推廣使用。