維生素C聯(lián)合免疫球蛋白對病毒性心肌炎小兒心肌重塑的影響

陶寶琴，王俊秋，楊慧敏

(鄭州大學附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院兒科急診，鄭州 450000)

病毒性心肌炎是臨床最為常見的一種小兒心肌炎類型，是由病毒感染后侵襲心臟而導致的心臟炎性病變，好發(fā)于學齡前及學齡期兒童[1]。研究顯示[2]，小兒病毒性心肌炎相關病原體主要有柯薩奇病毒、流感病毒、?？刹《竞拖俨《镜?，心肌細胞受到病毒侵犯后一方面會直接受損，另一方面病毒侵犯也可激發(fā)炎癥反應、免疫應答等對心肌細胞造成間接損傷。病毒性心肌炎在發(fā)病過程中，會發(fā)生以免疫球蛋白分泌不足為主要特征的免疫應答紊亂，免疫應答紊亂會對心肌細胞造成氧化性損害，從而加重病情。針對病毒性心肌炎發(fā)生的免疫應答紊亂和氧化應激損傷，臨床認為抗氧化應激和調(diào)節(jié)免疫應答是其有效治療途徑[3]。本研究在小兒病毒性心肌炎的臨床治療中，聯(lián)合應用抗氧化應激藥物(維生素C)和免疫調(diào)節(jié)藥物(免疫球蛋白)，探計其療效及對小兒心肌重塑的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取108例病毒性心肌炎患兒作為研究對象。(1)納入標準：符合小兒病毒性心肌炎診斷標準[4]，并根據(jù)臨床癥狀、體征、病毒特異性抗體確診；經(jīng)心電圖檢查顯示心臟擴大；心肌酶明顯升高；發(fā)病前1個月內(nèi)發(fā)生過病毒感染者。(2)排除標準：近1個月內(nèi)應用過糖皮質(zhì)激素者；合并心包積液或先天性心臟病者；肝功能不足者；對實驗用藥無法耐受者；有藥物過敏史者。根據(jù)治療方式的不同，將患兒分為觀察組(63例)和對照組(45例)，患兒家屬均對治療方案知情并簽署同意書，本研究也經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1治療方法 2組患兒入院后均行心臟彩超、胸片、心肌酶譜、心電圖等常規(guī)檢查。2組患兒均給予吸氧、糾正酸堿及水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)對癥支持治療。在以上治療的基礎上，對照組患兒應用注射用磷酸肌酸鈉(哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司)，靜滴給藥，劑量為每次0.5 g，每日1次，30～45 min內(nèi)滴完。

觀察組患兒在對照組治療的基礎上增加大劑量注射用維生素C(陜西博森生物制藥股份集團有限公司)和免疫球蛋白(華蘭生物工程重慶有限公司)進行治療。維生素C靜滴給藥，劑量為每次1 g(用100 g·L-1的葡萄糖注射液稀釋)；人免疫球蛋白給藥劑量為250 mg·kg-1，肌肉注射給藥。2組患兒均持續(xù)用藥2周。

1.2.2檢測方法 治療前后，分別采集患兒的空腹肘靜脈血。使用高速離心機以3 000 r·min-1離心20 min，保留血清，置于-20 ℃的冰箱中保存待檢。檢測指標包括心肌重塑指標、心肌損傷標志物和炎癥反應指標。心肌重塑指標包括基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、Ⅰ型前膠原氨基端肽(PINP)和Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽(ICTP)；心肌損傷標志物包括肌酸激酶同工酶-MB(CK-MB)、腦利鈉肽(BNP)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)和乳酸脫氫酶(LDH)；炎癥反應指標包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-17(IL-17)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)。檢測方法均為酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，所有試劑盒均購自上海睿信生物科技有限公司。

1.3觀察指標 (1)對比2組患兒治療前后的心肌重塑指標、心肌損傷指標、炎癥反應指標；(2)記錄2組的臨床癥狀消失時間、心肌酶譜恢復時間；(3)治療結(jié)束后，根據(jù)2組患兒臨床癥狀體征、心電圖、心肌酶譜變化進行療效評價。

1.4療效標準 治療后，臨床癥狀體征消失，心電圖、心肌酶譜恢復正常為顯效；臨床癥狀體征較治療前明顯減輕，心電圖、心肌酶譜檢查結(jié)果較治療前明顯改善為有效；治療后臨床癥狀體征、心電圖、心肌酶譜均無改善甚至加重為無效。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1基線資料 2組患者的性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患兒的基線資料比較

2.2心肌重塑指標變化 治療前2組各項心肌重塑指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組各項心肌重塑指標均較治療前明顯降低，且觀察組治療后MMP-9、TGF-β1、PINP和ICTP水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患兒治療前后的心肌重塑指標比較

2.3心肌損傷標志物變化 治療前2組CK-MB、BNP、cTnT和LDH水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組CK-MB、BNP、cTnT和LDH水平均較治療前明顯降低，且觀察組降低更明顯，各水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患兒治療前后的心肌損傷標志物比較

2.4炎癥反應指標變化 治療前2組患兒的TNF-α、IL-17和ICAM-1比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組患兒的TNF-α、IL-17和ICAM-1均明顯降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患兒治療前后的炎癥反應指標比較

2.5臨床癥狀消失時間、心肌酶譜恢復時間比較 觀察組患兒的臨床癥狀消失時間、心肌酶譜恢復時間均明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患兒的臨床癥狀消失時間、心肌酶譜恢復時間比較

2.6臨床療效 觀察組患兒的治療總有效率為88.89%，顯著高于對照組(71.11%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患兒的臨床療效比較

2.7不良反應 治療期間，2組患兒均未發(fā)生明顯不良反應。

3 討論

小兒病毒性心肌炎的早期臨床表現(xiàn)不典型，以咳嗽、發(fā)燒、嘔吐、腹瀉和腹痛為主，早期易漏診、誤診而發(fā)展為重型，感染恢復后有心慌、乏力、胸悶、頭痛和精神差等癥狀，中重度患兒可能表現(xiàn)為面色蒼白、呼吸困難、暈厥甚至猝死[5-6]。臨床治療小兒病毒性心肌炎主要采用抗病毒、對癥、保護心肌和營養(yǎng)心肌等措施。本研究中單用磷酸肌酸鈉的對照組，治療總有效率僅為71.11%，可見單用磷酸肌酸鈉對小兒病毒性心肌炎的療效并不理想，臨床為提高病毒性心肌炎的治療效果還需配合使用其他藥物。

小兒病毒感染的發(fā)生與自身免疫機制發(fā)育不完善、免疫細胞分化成熟障礙、免疫活性分子含量不足等密切相關。人體在對病毒發(fā)揮免疫清除作用過程中，免疫球蛋白作為免疫活性物質(zhì)發(fā)揮著關鍵性作用[7]。多種免疫球蛋白的合成、分泌都會受到體液免疫應答的影響，細胞免疫應答異常會影響B(tài)細胞分化成熟，從而減少免疫球蛋白的分泌。對機體補充免疫球蛋白，增加體內(nèi)免疫球蛋白G、免疫球蛋白A和免疫球蛋白M水平，可有效增強體液免疫應答，從而增強機體的免疫清除效果。黃英等[8]研究顯示，在病毒性心肌炎患兒的臨床治療中加用免疫球蛋白后，患兒的心肌酶譜水平明顯降低，心肌酶譜迅速恢復，臨床癥狀快速消失，取得了較好的治療效果。心肌細胞在受到病毒侵犯后，除了會受到直接損傷外，還會因病毒感染引起的氧化應激反應、炎癥反應而加重損傷。維生素C是水溶性維生素，是臨床常用的自由基清除劑，其能發(fā)揮抗氧化應激作用，有效抑制氧自由基生成，增強體內(nèi)抗氧化酶活性，促進氧自由基清除[9]。同時，維生素C還能對炎癥細胞釋放超氧化物自由基的過程加以抑制，減輕炎癥反應對心肌細胞的損害。另外，維生素C還能參與體內(nèi)糖代謝氧化還原和神經(jīng)遞質(zhì)合成過程，調(diào)節(jié)心肌營養(yǎng)代謝，增強機體抵抗力。研究指出[10]，在磷酸肌酸鈉治療小兒病毒性心肌炎的基礎上加用大劑量的維生素C后，其治療總有效率明顯高于單用磷酸肌酸鈉，心肌酶水平也明顯更低。國外研究[11]顯示，大劑量維生素C治療小兒病毒性心肌炎能有效減輕炎癥反應，提高臨床療效。以上研究結(jié)果均證實了大劑量維生素C治療小兒病毒性心肌炎的有效性與安全性。

CK-MB和LDH是參與心肌組織能量代謝調(diào)節(jié)的重要物質(zhì)，其對心肌細胞受損有極高的特異性，心肌細胞受損會引起CK-MB和LDH水平大幅升高。cTnT是一種具有較高靈敏度和特異性的心肌損傷標志物，在心肌受損后2 h內(nèi)即可檢測到cTnT水平升高，其對較為輕微的心肌損傷有較高的靈敏度。CK-MB、LDH和cTnT常聯(lián)合用于心肌炎的診斷。BNP在心室肌細胞受損后分泌產(chǎn)生，其能反映病毒性心肌炎患者的心功能情況[12-13]。本研究觀察組患兒在對照組治療的基礎上，聯(lián)合應用大劑量維生素C和免疫球蛋白，結(jié)果顯示，觀察組患兒治療后的CK-MB、BNP、cTnT和LDH降幅均明顯大于對照組。這與同類文獻報道[14]結(jié)論相符，說明大劑量維生素C聯(lián)合免疫球蛋白治療小兒病毒性心肌炎能有效減輕心肌損傷。

病毒性心肌炎隨著病情的持續(xù)發(fā)展，受損心肌細胞在后續(xù)的修復過程中會逐漸發(fā)生心肌重塑，從而降低心功能。在心肌重塑過程中，必然會發(fā)生膠原代謝異常，PINP為Ⅰ型膠原合成代謝產(chǎn)物，ICTP為Ⅰ型膠原分解代謝產(chǎn)物，Ⅰ型膠原代謝異常會導致PINP和ICTP在心肌中的異常堆積，表現(xiàn)為血清PINP和ICTP水平升高[15-17]。MMP-2為基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的膠原酶成員，其主要參與Ⅰ型膠原代謝的調(diào)控過程；TGF-β1主要參與膠原代謝調(diào)控，其能加速膠原分解代謝。臨床常通過檢測MMP-9、TGF-β1、PINP和ICTP水平來反映心肌重塑情況。本研究中，觀察組患兒治療后的MMP-9、TGF-β1、PINP和ICTP水平均顯著低于對照組，表明維生素C聯(lián)合免疫球蛋白治療小兒病毒性心肌炎可抑制心肌重塑。炎癥反應是小兒病毒性心肌炎的一個重要病理變化，多種炎癥細胞因子分泌與心肌受損和心肌重塑均有著密切聯(lián)系[18]。TNF-α、IL-17和ICAM-1是臨床評估病毒性心肌炎患兒炎癥反映程度的常用指標。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的TNF-α、IL-17和ICAM-1水平均顯著低于對照組，表明維生素C聯(lián)合免疫球蛋白治療小兒病毒性心肌炎能有效減輕心肌炎癥反應，其能通過減輕心肌炎癥反應來減輕心肌損傷，抑制心肌重塑。此外，觀察組的臨床癥狀消失時間、心肌酶譜恢復時間均明顯短于對照組，治療總有效率明顯高于對照組。這與同類文獻報道[19-20]結(jié)論相符，證實了維生素C聯(lián)合免疫球蛋白治療小兒病毒性心肌炎的有效性。

綜上所述，在小兒病毒性心肌炎的臨床治療中聯(lián)合應用維生素C和免疫球蛋白可有效減輕心肌損傷及炎癥反應，抑制心肌重塑，加快癥狀消退，提高治療效果，臨床應用優(yōu)勢顯著。