卡泊芬凈對(duì)重癥侵襲性假絲酵母菌感染降階梯治療的效果評(píng)價(jià)

喬智灝，李嘉瑩，劉 昶

(1.廣東同江醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，佛山 528300；2.廣東同江醫(yī)院藥劑科，佛山 528300)

侵襲性真菌感染是指真菌侵入組織、器官、血液進(jìn)行生長(zhǎng)繁殖，造成人體組織損傷和一系列炎性反應(yīng)，死亡率約為35%[1]。ICU感染有80%以上的侵襲性真菌感染是由假絲酵母菌屬所致，一旦發(fā)病可嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。臨床積極采取有效措施進(jìn)行預(yù)防，早期施行有效安全的抗感染治療是挽救危重癥患者生命的方法之一。氟康唑通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450催化的羥化反應(yīng)，抑制真菌細(xì)胞膜麥角醇合成，破壞其細(xì)胞的完整性從而達(dá)到清除真菌的目的[3]。卡泊芬凈是用于侵襲性真菌感染治療的棘白菌素類(lèi)藥物，具有廣譜抗真菌活性，不經(jīng)腎臟排泄，即使是腎功能不全的患者亦無(wú)需調(diào)整使用劑量，且不受血液透析的影響，是ICU侵襲性假絲酵母菌感染治療的理想一線(xiàn)經(jīng)驗(yàn)性用藥[4]?？ú捶覂袈?lián)合氟康唑降階梯治療侵襲性假絲酵母菌感染是參考?xì)W美指南結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況制定的一個(gè)治療方案[5]。本研究對(duì)比分析卡泊芬凈聯(lián)合氟康唑與氟康唑單用治療重癥侵襲性假絲酵母菌感染的臨床療效，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取廣東同江醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)我院)70例重癥侵襲性假絲酵母菌感染患者，隨機(jī)分為觀(guān)察組與對(duì)照組，每組35例。觀(guān)察組：男性18例，女性17例；年齡為41～77歲，平均(66.93±8.05) 歲；確診15例(檢出侵襲性假絲酵母菌18株)，臨床診斷11例，擬診9例；侵襲性真菌血液感染12例，肺部感染8例，感染部位中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染7例，腹腔感染8例。對(duì)照組：男性19例，女性16例；年齡為42～78歲，平均(66.78±8.36) 歲；確診15例(檢出侵襲性假絲酵母菌17株)，臨床診斷12例，擬診8例；侵襲性真菌血液感染13例，肺部感染9例，感染部位中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染6例，腹腔感染7例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南(2007)》[6]中確診、臨床診斷和擬診診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18歲；③經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，患者及家屬知情并簽定同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①單純口腔、泌尿系統(tǒng)、陰道假絲酵母菌感染者；②原發(fā)性粒細(xì)胞缺乏者；③器官移植者；④合并惡性腫瘤者；⑤對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。

1.3治療方法 對(duì)照組給予氟康唑注射液(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：100 mL∶200 mg)，靜脈滴注，給藥劑量：首次為0.8 g，后續(xù)維持劑量為0.4 g，每日1次，每0.4 g加入250 mL生理鹽水，滴注時(shí)間為30～60 min。觀(guān)察組給予注射用卡泊芬凈(Laboratoires Merck Shap &Dolme Chibert，規(guī)格：50 mg),首次劑量為70 mg，之后50 mg，靜脈滴注時(shí)間大約為1 h，治療7～14 d后，評(píng)價(jià)療效。對(duì)符合降階梯標(biāo)準(zhǔn)的患者采取降階梯治療：①體溫<38 ℃超過(guò)24 h以上；②血壓水平正常；③未使用強(qiáng)心藥物；④無(wú)需使用呼吸裝置，或吸入氧氣分?jǐn)?shù)<40%；⑤氧飽和度>92%。降階梯治療方案：改用氟康唑注射液靜脈滴注5 d，劑量為0.4 g，后改用氟康唑膠囊，劑量為200 mg,口服，2組均以患者臨床癥狀、影像學(xué)檢查、血、痰及肺灌洗液等真菌培養(yǎng)為陰性超過(guò)1周作為停藥指標(biāo)。

1.4觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1療效評(píng)價(jià) 分別于治療后1、2、3周參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015版)》[7]：(1)痊愈：患者相關(guān)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查、病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常；(2)顯效：患者病情明顯好轉(zhuǎn)，但癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查、病原學(xué)檢查中有1項(xiàng)未恢復(fù)正常水平；(3)進(jìn)步：患者病情好轉(zhuǎn)，但效果不明顯；(4)無(wú)效：患者治療后病情未改善甚至加重。有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.4.2真菌檢測(cè)及清除狀況 比較2組用藥1、2、3周后的真菌清除率。

1.4.3血清真菌感染相關(guān)細(xì)胞因子檢測(cè) 于治療前及治療后1周、2周、3周抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，抗凝，在常溫下以3 500 r·min-1離心10 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)和白細(xì)胞介素-12(IL-12)水平。

1.4.4病情評(píng)估 采用急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(APACHE Ⅱ)[8]、序貫性器官功能衰竭評(píng)分(SOFA)[9]評(píng)估患者的病情。APACHE Ⅱ評(píng)分量表由年齡評(píng)分、急性生理學(xué)評(píng)分、慢性健康評(píng)分3個(gè)部分構(gòu)成，理論最高分為71分，得分越高表示病情越嚴(yán)重。SOFA評(píng)分從呼吸系統(tǒng)、血小板計(jì)數(shù)、膽紅素、循環(huán)系統(tǒng)功能、神經(jīng)系統(tǒng)格拉斯哥(GCS)昏迷評(píng)分、腎臟功能6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，每個(gè)維度得分范圍為0～4分，取每日的最低值，分?jǐn)?shù)越高表示預(yù)后越差。

1.4.5安全性評(píng)價(jià) 記錄患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸情況。通過(guò)諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表(Naranjo)進(jìn)行藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[10]:①>9分表示肯定有關(guān)；②>4～9分表示很可能有關(guān)；③>0～4分表示可能有關(guān)；④≤0分為可疑，將前3項(xiàng)視為藥物的不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，總有效率、真菌清除率與不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)，APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分組間比較通過(guò)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組療效比較 觀(guān)察組與對(duì)照組治療后1周有效率分別為28.57%、14.29%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀(guān)察組治療后2周、治療后3周有效率分別為45.71%、62.86%，高于對(duì)照組的22.86%、37.14%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 (n=35)

2.22組真菌清除情況比較 觀(guān)察組與對(duì)照組治療后1周真菌清除率分別為16.67%、11.76%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀(guān)察組治療后2周、治療后3周真菌清除率分別為61.11%、83.33%，高于對(duì)照組的23.53%、47.06%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組真菌清除情況比較 (n=35)

2.32組真菌感染相關(guān)細(xì)胞因子水平比較 2組患者治療前真菌感染相關(guān)細(xì)胞因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后1周、2周、3周血清IL-12、TNF-α水平均較治療前降低，且觀(guān)察組低于對(duì)照組，IL-4、IL-10均較治療前升高，且觀(guān)察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組真菌感染相關(guān)細(xì)胞因子水平比較 (n=35)

2.42組治療前后APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分比較 2組患者治療前APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后1周、2周、3周APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分均較治療前降低，且觀(guān)察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分比較 (n=35)

2.52組用藥安全性評(píng)價(jià) 觀(guān)察組共有3例患者(Naranjo 評(píng)分均≥5 分)發(fā)生與藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中1例出現(xiàn)皮疹、1例出現(xiàn)靜脈炎、1例出現(xiàn)貧血，經(jīng)對(duì)癥處理或停藥后均好轉(zhuǎn)，無(wú)后遺癥；對(duì)照組共有2例患者(Naranjo 評(píng)分均≥5 分)發(fā)生與藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中1例出現(xiàn)皮疹、1例出現(xiàn)腹瀉，停藥后均好轉(zhuǎn)，無(wú)后遺癥。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全世界范圍內(nèi)，每年侵襲性假絲酵母菌感染人數(shù)超過(guò)25萬(wàn)，且至少導(dǎo)致5萬(wàn)患者死亡，其在ICU中的發(fā)生率約為17%，居所有感染病原微生物的第3位。

2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)假絲酵母菌病臨床實(shí)踐指南中對(duì)于假絲酵母菌感染初始治療推薦藥物為棘白菌素類(lèi)藥物[11]。我國(guó)2020年《中國(guó)成人假絲酵母菌診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)》中對(duì)于假絲酵母菌感染未得到藥敏結(jié)果時(shí)，首選棘白菌素，對(duì)于病情相對(duì)不嚴(yán)重以及無(wú)唑類(lèi)抗真菌藥物暴露史，同時(shí)對(duì)唑類(lèi)耐藥可能性小的患者，可選用氟康唑。一旦得到菌種和藥敏結(jié)果，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整用藥，敏感菌株首選棘白菌素，其次可以選氟康唑或伏立康唑[12]。卡泊芬凈是2001年獲美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)上市的第1個(gè)棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物，作用機(jī)制為特異性抑制真菌細(xì)胞壁上β-(1,3)-D葡聚糖合成，使真菌細(xì)胞壁葡聚糖的合成過(guò)程受阻,使其細(xì)胞壁發(fā)育不完善,從而導(dǎo)致其胞壁缺失，水分進(jìn)入胞內(nèi)造成細(xì)胞膨脹，最終破裂死亡[13]。卡泊芬凈對(duì)假絲酵母菌屬和曲霉屬均具有廣譜抗菌活性，與其他抗真菌藥物間無(wú)交叉耐藥，而國(guó)內(nèi)假絲酵母菌屬耐藥性監(jiān)測(cè)表明，氟康唑常存在交叉耐藥。

本研究中觀(guān)察組患者治療后2周、3周總有效率分別為45.71%、62.86%，真菌清除率分別為61.11%、83.33%，均高于對(duì)照組，闡述了卡泊芬凈在重癥侵襲性假絲酵母菌感染降階梯治療中的效果優(yōu)于氟康唑靜脈滴注治療,Hager C L等[14]研究結(jié)果與本研究結(jié)論一致。氟康唑是治療白色假絲酵母菌感染的常用藥物，但對(duì)于一些非白色假絲酵母菌感染，如克柔假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌對(duì)氟康唑具有劑量依賴(lài)性或耐藥性，而卡泊芬凈對(duì)假絲酵母菌屬具有廣譜抗菌活性，與其他藥物之間相互作用少，無(wú)交叉耐藥，療效顯著。TNF-α和IL-12為促炎因子，其水平降低表示機(jī)體炎癥反應(yīng)減弱；IL-4和IL-10為抗炎因子，其水平升高表示機(jī)體抗炎能力提高。本研究中觀(guān)察組治療后血清IL-12和TNF-α水平低于對(duì)照組，IL-4和IL-10水平高于對(duì)照組，2種用藥方式在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中的表現(xiàn)提示卡泊芬凈在重癥侵襲性假絲酵母菌感染降階梯治療中可提高患者的抗炎水平，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)。

APACHE Ⅱ評(píng)分側(cè)重于全身并發(fā)癥的演變、器官功能障礙預(yù)測(cè)；SOFA評(píng)分是以器官功能障礙為核心的量化評(píng)分系統(tǒng)，重癥侵襲性假絲酵母菌感染患者常伴有器官功能障礙，受累器官的個(gè)數(shù)和嚴(yán)重程度決定患者的預(yù)后。本研究對(duì)比2組患者治療前后的APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分，結(jié)果顯示，觀(guān)察組治療后上述評(píng)分改善情況優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步說(shuō)明卡泊芬凈在重癥侵襲性假絲酵母菌感染降階梯治療中的效果優(yōu)于氟康唑靜脈滴注，預(yù)示患者預(yù)后狀態(tài)較好。本研究對(duì)比2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，卡泊芬凈通過(guò)抑制β-(1,3)-D葡聚糖發(fā)揮作用，但哺乳動(dòng)物中無(wú)葡聚糖，故可避免藥物可能造成的不良反應(yīng)，用藥安全性較高,與Patterson L等[15]的研究結(jié)果一致。本研究不足之處在于納入的樣本量較少，未針對(duì)確診、臨床診斷和擬診病例分別討論治療有效率，后續(xù)研究可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，比較卡泊芬凈對(duì)確診、臨床診斷和擬診病例的療效差異。

綜上所述，卡泊芬凈在重癥侵襲性假絲酵母菌感染降階梯治療中療效顯著，總有效率高于單用氟康唑靜脈滴注，具有較好的安全性與耐受性。