先天性糖基化障礙臨床及遺傳學(xué)分析

張思思 江 偉 王獻(xiàn)虎 張明強(qiáng) 肖 農(nóng)

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院康復(fù)科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家兒童健康與疾病 臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 (重慶 400014)；2.陜西省漢中市中心醫(yī)院兒科（陜西漢中 723000）

先天性糖基化障礙（congenital disorders of glycosylation，CDG）是由多種基因變異導(dǎo)致糖基化過程缺陷，引發(fā)蛋白質(zhì)及脂類合成障礙導(dǎo)致的一類罕見病[1]。臨床以中重度發(fā)育遲緩合并多系統(tǒng)損害為主要特征[2]，其中神經(jīng)系統(tǒng)最易受累[3]，常合并多種表觀畸形，但臨床缺乏特異性體征及影像學(xué)改變。CDG絕大多數(shù)為常染色體隱性遺傳，部分為X連鎖遺傳[4-5]。CDG 分型最初采用血清轉(zhuǎn)鐵蛋白-等電聚焦（transferrin-isoelectric focusing，Tf-IEF）分析模式[6]，按糖基化缺陷發(fā)生部位及環(huán)節(jié)分為CDG-I型（細(xì)胞質(zhì)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)N端添加的聚糖轉(zhuǎn)移缺陷）和CDG-II型（蛋白結(jié)合聚糖或囊泡在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體內(nèi)運(yùn)輸過程中的加工缺陷）[7-8]。隨著分子診斷技術(shù)的普及，發(fā)現(xiàn)部分CDG 擁有正常Tf-IEF 模式，因此其命名規(guī)則于2008年更新為變異基因名稱加后綴-CDG，如PMM2-CDG、ALG6-CDG等[9]。截至目前，全世界報(bào)道病例中最常見的是PMM2-CDG[10]。因CDG罕見，臨床表型豐富，缺乏特異性表征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，故臨床醫(yī)師對CDG 認(rèn)識不足。本文總結(jié)8例確診的CDG 患兒的臨床資料以加強(qiáng)對本病的認(rèn)識。

1 臨床資料

8例CDG患兒均來自重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，平均起病年齡（5.6±1.8）月，平均就診年齡（18.5±4.4）月，平均確診時(shí)長（10.5±5.5）月。首診科室分別為兒保科3例（37.5%）、康復(fù)科3例（37.5%）、神經(jīng)內(nèi)科1例（12.5%）及內(nèi)分泌科1例（12.5%）。8例患兒共4種亞型，其中PMM2-CDG 5例（62.5%），男性2例、女性3例；ALG6-CDG、SSR4-CDG及SLC35A2-CDG各1例（各12.5%），均為男性。

8例患兒均以發(fā)育遲緩為主要或首發(fā)癥狀，其中7例（87.5%）為全面性發(fā)育遲緩，1例（12.5%）運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。臨床表現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，均有中、重度發(fā)育遲緩，運(yùn)動(dòng)障礙中均有肌張力障礙，另有共濟(jì)失調(diào)2例，驚厥發(fā)作2例，骨齡延遲1例（為SSR 4-CDG）。存在多種表觀畸形:內(nèi)斜視（5例，3例為PMM 2-CDG），前額突出（4例，均為PMM 2-CDG），小頭圍（3例）、大耳廓（2例）、鼻梁寬/低平（2例），人中長（1例，SSR 4-CDG），上唇發(fā)育不良伴嘴角下彎（1例，SLC 35 A 2-CDG）。骨盆上方和/或臀部脂肪墊（5例，4例為PMM2-CDG，圖1），乳頭凹陷（2例，PMM 2-CDG 和ALG 6-CDG，圖2），牛奶咖啡斑、血管瘤及毛發(fā)稀疏黃軟（各1例）。

圖1 骨盆上方和臀部脂肪墊

圖2 乳頭凹陷

血生化指標(biāo)中ALT輕、中度升高和/或AST升高6例（5例為PMM2-CDG）；低血糖4例（均為PMM2-CDG）；4例查凝血功能，APTT均延長，凝血因子Ⅸ及Ⅺ缺乏1例（ALG6-CDG），D-二聚體升高1例（SSR4-CDG）；7例檢測甲狀腺功能5例異常（4例為PMM2-CDG），以FT4下降為主要表現(xiàn)；血氨、乳酸及血尿代謝篩查示1例PMM 2-CDG 患兒血氨輕度增高，余均正常；2例完善免疫功能檢查結(jié)果無異常。

重要臟器彩超提示肝腫大2例（均為PMM 2-CDG），多囊腎1例（PMM2-CDG）。頭顱MRI提示額顳部為主的腦外間隙增寬5例（4例為PMM2-CDG），小腦發(fā)育不良或萎縮4例（均為PMM 2-CDG），腦白質(zhì)髓鞘化延遲3例（均為PMM 2-CDG），左側(cè)側(cè)腦室豐滿2例（均為PMM 2-CDG），可疑變異型Dandy-Walker綜合征1例（PMM 2-CDG），雙側(cè)枕葉皮層下白質(zhì)局灶性脫髓鞘1例（SSR 4-CDG），胼胝體發(fā)育不良1例（SLC 35 A 2-CDG）。腦電圖正常4例（均為PMM 2-CDG）、界限性2例（PMM 2-CDG 和SSR 4-CDG各1例）、異常2例（1例ALG6-CDG有癇性放電，1例SLC35A2-CDG為嚴(yán)重臨床下放電，睡眠期可見電持續(xù)狀態(tài)）。3例PMM2-CDG患兒完善周圍神經(jīng)傳導(dǎo)檢查，1例有軸索性周圍神經(jīng)損傷。

本組除SSR4-CDG病例有宮內(nèi)發(fā)育遲緩?fù)猓?例均無異常出生史。4例有反復(fù)呼吸道感染或慢性嘔吐、腹瀉史（3例PMM2-CDG，1例SLC35A2-CDG）。

8例CDG患兒的基因檢測結(jié)果共涉及4種基因變異、11個(gè)變異位點(diǎn)。PMM2基因?yàn)橹饕儺惢颍?/8，62.5%），該型中有3例均存在c.395(exon 5)T ＞C，p.I132T(p.Ile132Thr)(NM_000303)位點(diǎn)變異，是此類CDG 高頻變異位點(diǎn)。錯(cuò)義變異為CDG 主要變異類型（8/11，72.7%），遺傳方式以常染色體隱性遺傳（AR）為主（6/8，75%），部分為X 連鎖遺傳（2/8，25%）。經(jīng)查詢?nèi)祟惢蜃儺悢?shù)據(jù)庫（Human Gene Mutation Database，HGMD）+clinVAR 數(shù)據(jù)庫，有6 個(gè)位點(diǎn)（54.5%）既往未報(bào)道過，ALG 6-CDG 及SSR 4-CDG為國內(nèi)首次報(bào)道的CDG 亞型（表1）。其中ALG 6-CDG(患兒6)基因檢測結(jié)果雖提示生物致病性為不確定，但結(jié)合其癥狀、體征與ALG6-CDG臨床表型高度吻合，且符合該病AR復(fù)合雜合的遺傳發(fā)病規(guī)律，表型與共分離均符合，判定該基因系致病基因。

2 討論

CDG于1980年首次被提出[11]，其臨床表型多樣，涉及多個(gè)基因、多個(gè)位點(diǎn)變異，故早期識別及診斷較困難。本組8例患兒起病年齡均在1歲內(nèi)，平均起病年齡為（5.6±1.8）月，首發(fā)或主要癥狀為發(fā)育遲緩，首診科室主要集中在兒?？萍翱祻?fù)科，需引起警惕?；純浩骄驮\年齡為（18.5±4.4）月，距離出現(xiàn)首發(fā)癥狀時(shí)間超過1 年。鑒于CDG 診斷嚴(yán)重依賴生化及遺傳學(xué)檢查，對于此類患兒建議積極完善相應(yīng)血生化檢查、代謝篩查及影像學(xué)檢查，并選擇合適時(shí)機(jī)進(jìn)行基因檢測以明確病因。

本研究顯示，PMM2-CDG為最常見的CDG類型，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[10]。目前全球已確診PMM2-CDG病例超700例[3]。PMM2-CDG常表現(xiàn)為多種表觀畸形，如內(nèi)斜視、前額突出，骨盆上方及臀部脂肪墊（脂肪異常分布）是其特征性表現(xiàn)[12]。肝功能、甲狀腺功能及凝血功能異常普遍存在，并易累及肝臟、腎臟及心臟[13-15]。PMM 2-CDG 多見頭顱MRI 異常，以小腦萎縮/發(fā)育不良、髓鞘化延遲等發(fā)育異常為主。與ALG6-CDG和SLC35A2-CDG不同，PMM2-CDG腦電圖多正?；蚪咏＃?0%），少數(shù)為界限性（20%）。國外多篇文獻(xiàn)均提及PMM2-CDG易發(fā)生卒中樣發(fā)作[16]，國內(nèi)尚未見相關(guān)報(bào)道。本組患兒中3例PMM 2-CDG的臨床表征、嚴(yán)重度及輔助檢查結(jié)果并不完全一致，考慮與其變異位點(diǎn)、變異性質(zhì)、遺傳易感性和社會環(huán)境因素綜合作用有關(guān)。

在4 類CDG 中目前僅報(bào)道SLC 35 A 2-CDG 存在顯著的男女差異，女性遠(yuǎn)多于男性[17]，但本組患兒并未顯示差異，考慮與病例數(shù)少有關(guān)。性別差異與SLC35A2-CDG的X連鎖顯性遺傳特點(diǎn)相符合，男性患兒的臨床癥狀及臟器受損程度遠(yuǎn)重于女性，導(dǎo)致胚胎期或生后不久即死亡。臨床有少數(shù)男性存活，本組確診的1例男性SLC 35 A 2-CDG，其父為野生型，母親為雜合但無臨床表現(xiàn)，表明存在X染色體選擇性失活及嵌合體可能。

目前少數(shù)報(bào)道提及SLC 35 A 2-CDG 可能通過口服膳食性半乳糖，使其癥狀得到部分緩解并伴隨有Tf的改善[18-19]，絕大多數(shù)CDG仍無特效療法，多采用對癥支持治療[20]。CDG患兒的肝功能、甲狀腺功能及凝血功能也常有異常，雖多例報(bào)道包括本組患兒上述指標(biāo)的改變均提示為亞臨床，無需特殊處理即有自行改善趨勢[5]，但當(dāng)涉及到使用一些容易引起肝損傷性藥物、凝血異常的藥物包括圍手術(shù)期準(zhǔn)備時(shí)，仍需嚴(yán)密關(guān)注上述指標(biāo)，并根據(jù)實(shí)際情況作做出相應(yīng)預(yù)防及處理措施，保證醫(yī)療安全。CDG患兒因長時(shí)間缺乏行走能力或本身存在肌張力障礙，脊柱側(cè)彎、關(guān)節(jié)攣縮變形概率遠(yuǎn)大于正常兒童。此外，各類型CDG患兒還面臨驚厥發(fā)作的控制及向難治性癲癇轉(zhuǎn)化、進(jìn)食與喂養(yǎng)困難等問題，通常需采用規(guī)范抗癲癇藥物治療及定期隨訪腦電圖。

根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道及本組病例的觀察，上述CDG類型中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及臟器受累情況偏重的患兒多在生后早期（1 年內(nèi)）死亡，其余患兒多隨年齡增長逐漸進(jìn)入病情發(fā)展相對穩(wěn)定的時(shí)期，可存活至成年 期[2，21]。本組8例兒童目前均存活。