地西他濱聯(lián)合小劑量IA方案治療老年急性髓系白血病患者的臨床療效

齊海燕 王文松 藍(lán)建平

急性髓系白血病是造血干細(xì)胞克隆性惡性血液腫瘤，治愈率低，病死率高，是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性疾病。隨著人口老齡化、環(huán)境污染加重，年齡≥60歲的急性髓系白血病發(fā)生率逐年上升。有數(shù)據(jù)顯示，老年白血病的發(fā)病中位年齡接近70歲[1-2]，5年生存率僅5%～10%。老年白血病耐藥率高、染色體核型復(fù)雜，常由骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性腫瘤轉(zhuǎn)變而來，發(fā)病緩，癥狀不典型，診斷時多已存在多臟器功能衰退以及免疫功能差等特點(diǎn)，總體治療效果差，治療方案選擇受限，對化療的耐受性差，化療相關(guān)病死率也較高。因此，針對老年白血病患者，臨床需采取科學(xué)有效的治療方案，在給藥劑量上作出合理的調(diào)整，以減輕患者不良反應(yīng)，改善預(yù)后。IA方案（去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷）是目前國際上公認(rèn)的治療急性髓系白血病療效較好的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案。去甲氧柔紅霉素是柔紅霉素的衍生物，結(jié)構(gòu)上的改變使得腫瘤細(xì)胞對藥物的攝取增加，提高細(xì)胞毒作用，因而具有療效高，心臟毒性低的特點(diǎn)。DNA甲基化異常在急性髓系白血病的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用[3]。去甲基化藥物地西他濱是一種特異性的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，高濃度時具有細(xì)胞毒作用，低濃度時具有去甲基化作用?；诖耍狙芯刻接懙匚魉麨I聯(lián)合小劑量IA方案治療老年急性髓系白血病患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年10月至2020年7月浙江省人民醫(yī)院收治的老年急性髓系白血病患者72例。根據(jù)骨髓涂片細(xì)胞分類計(jì)數(shù)、骨髓流式免疫分型分析、高分辨染色體核型分析等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果明確診斷為急性髓系白血病患者（急性早幼粒細(xì)胞白血病除外）。其中38例患者采用地西他濱聯(lián)合小劑量IA方案治療，為觀察組；另34例采用小劑量IA方案治療，為對照組。兩組患者性別、年齡、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Co-operative Oncology Group，ECOG）體能狀況評分、骨髓涂片中原始細(xì)胞比例、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)異常進(jìn)行的預(yù)后分層等基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表 1。

1.2 方法 對照組患者采用IA方案（去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷）治療，去甲氧柔紅霉素[商品名：善唯達(dá)，輝瑞制藥（無錫）有限公司，藥品注冊證號：H20150313]靜脈滴注 8 mg/m2，d1～3；阿糖胞苷（商品名：賽德薩，輝瑞制藥有限公司，藥品注冊證號：H20160403）靜脈滴注75 mg 1次/12 h，d1～7。觀察組患者采用地西他濱聯(lián)合小劑量IA方案治療。地西他濱（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20120067）靜脈滴注 10 mg d1～5；去甲氧柔紅霉素靜脈滴注5 mg/m2，d6～8；阿糖胞苷靜脈滴注75 mg 1 次/12 h，d6～12。

兩組患者在治療期間，依據(jù)病情及耐受情況，予以止吐、水化、堿化等對癥處理。無法進(jìn)食患者加強(qiáng)靜脈高營養(yǎng)、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等支持治療，積極預(yù)防化療不良反應(yīng)和潛在感染風(fēng)險?；颊呓邮?個療程治療后如完全緩解，繼續(xù)予該方案治療4～6個療程鞏固治療；若獲得部分緩解，繼續(xù)使用原方案1個療程誘導(dǎo)治療，評估患者緩解情況；若患者未得到緩解，調(diào)整治療方案或參與臨床試驗(yàn)。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。完全緩解：（1）臨床無白血病細(xì)胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏＃唬?）Hb≥100 g/L（男）或≥90 g/L（女及兒童），中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L，外周血白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞；（3）骨髓原粒細(xì)胞（Ⅰ型+Ⅱ型）比例＜5%。部分緩解:骨髓原粒細(xì)胞（Ⅰ型+Ⅱ型）比例5%～20%，臨床或血象中一項(xiàng)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。未緩解：骨髓原粒細(xì)胞（Ⅰ型+Ⅱ型）比例＞20%、血象、癥狀、體征未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)包括骨髓抑制、感染、惡心、嘔吐、肝腎功能損害等。

1.4 隨訪 隨訪時間截至2020年11月16日?？偵嫫诙x為從患者接受化療開始至因任何原因死亡之日或最后隨訪的時間。無進(jìn)展生存期為接受化療到疾病進(jìn)展或任何原因治療失敗死亡的時間。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 治療1個療程后，觀察組患者治療總有效率高于對照組（P＜0.05）；治療4～6個療程后，觀察組患者治療總有效率亦高于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組老年急性髓系白血病患者治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級非血液學(xué)不良反應(yīng)主要是感染。觀察組患者肺部感染、骨髓抑制、惡心、嘔吐及肝腎功損害等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組老年急性髓系白血病患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2.3老年急性髓系白血病患者總生存期影響因素分析Cox回歸模型分析顯示，患者性別、ECOG體能狀況評分與老年急性髓系白血病患者總生存期無關(guān)（均P＞0.05）。而染色體核型、治療方案與老年急性髓系白血病患者總生存期有關(guān)（均P＜0.05），見表4。

表4 老年急性髓系白血病患者總生存期影響因素分析

2.4 兩組患者生存情況比較 72例患者中位隨訪時間11.5個月，觀察組患者存活23例，死亡15例，累計(jì)病死率 39.47%，中位總生存期 15個月（95%CI：19.87～20.12），中位無進(jìn)展生存期 9.61 個月（95%CI：8.39～15.61）；對照組患者存活20例，死亡16例，累計(jì)病死率47.06%，中位總生存期 10 個月（95%CI：8.40～11.60），中位無進(jìn)展生存期 6.06個月（95%CI：6.36～9.64）。與對照組相比，觀察組患者中位總生存期、中位無進(jìn)展生存期均明顯改善（均 P＜0.05）。見圖 1、2。

圖1 兩組老年急性髓系白血病患者總生存曲線比較

圖2 兩組老年急性髓系白血病患者疾病無進(jìn)展生存曲線比較

3 討論

急性髓系白血病是一種常見的血液惡性腫瘤。確診為髓系白血病的人群中60歲以上患者占大部分，這部分患者機(jī)體抵抗力較差、化療后骨髓抑制時間較長，免疫系統(tǒng)功能受損，患者更易受到病原體侵襲而發(fā)生嚴(yán)重感染性病變[4]。IA方案應(yīng)用于老年白血病已取得較好的療效，但仍需根據(jù)患者年齡、ECOG體能狀況評分、基礎(chǔ)疾病、分子遺傳學(xué)等選擇治療方案及調(diào)整化療藥物劑量，達(dá)到遠(yuǎn)期獲益。地西他濱是一種特異性的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其通過抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，改變DNA甲基化狀態(tài)，啟動抑癌基因，誘發(fā)抗腫瘤的作用。研究表明，DNA甲基化參與了急性髓系白血病的發(fā)生、發(fā)展，而地西他濱能夠抑制DNA甲基化，活化沉默的抑癌基因，發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。地西他濱在治療骨髓增生異常綜合征中已取得了比較確切的療效。地西他濱已被歐洲藥品管理局正式批準(zhǔn)用于年齡＞65歲的不適宜強(qiáng)烈化療的老年急性髓系白血病患者[6]。研究表明，老年急性髓系白血病患者應(yīng)用地西他濱的血液學(xué)不良反應(yīng)較小，患者的耐受性較好[7]；加用地西他濱，15.7%的患者可以獲得完全緩解[8]。有學(xué)者采用地西他濱聯(lián)合CAG方案（阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒細(xì)胞集落刺激因子）和HAG方案（高三尖杉酯堿+阿克拉霉素+粒細(xì)胞集落刺激因子）治療，完全緩解率達(dá)42.1%，1年生存率為67.5%，優(yōu)于單用地西他濱治療[9]。

本研究結(jié)果顯示，地西他濱聯(lián)合小劑量IA方案治療能提高不適合強(qiáng)化誘導(dǎo)化療方案和異基因造血干細(xì)胞移植的老年急性髓系白血病患者的緩解率，且近期療效顯著。觀察組患者骨髓抑制、肺部感染、惡心、嘔吐、肝腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相當(dāng)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而治療1個療程后，觀察組患者治療總有效率高于對照組；治療4～6個療程后，觀察組患者治療總有效率亦高于對照組。急性髓系白血病患者根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)異常進(jìn)行的預(yù)后分層以及治療方案的選擇與患者總生存期有關(guān)。

綜上所述，去甲基化藥物地西他濱聯(lián)合小劑量IA方案治療老年急性髓系白血病患者臨床效果確切，未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床借鑒。