基于高維隨機矩陣的癌癥基因網(wǎng)絡(luò)識別方法

李 蓉，任喜梅，鐘春曉，王錦麗

(華東交通大學(xué)理工學(xué)院，江西 南昌 330100)

1 引言

癌癥由多階段的多基因共同參與而生成、發(fā)展，并與基因變化有著緊密聯(lián)系，癌癥的發(fā)生、促進、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移，大部分都跟原癌基因[1]活化、抑癌基因[2]失活等基因突變密切相關(guān)。具有挖掘隱含生物學(xué)信息功能的微陣列數(shù)據(jù)，可以依據(jù)基因間的性能模塊中已知基因預(yù)測未知基因，但因其維數(shù)較高，存在較少數(shù)量與癌癥相關(guān)的基因。高維隨機矩陣理論(Random Matrix Theory，RMT)通過對比隨機的高維、多維序列屬性特征，發(fā)現(xiàn)實際數(shù)據(jù)與隨機因素之間的偏離程度，提取數(shù)據(jù)內(nèi)的總體相關(guān)行為特征。

為此，本文將高維隨機矩陣與癌癥基因融合，提出一種癌癥基因網(wǎng)絡(luò)識別方法，將系數(shù)矩陣右邊增加一列，擴增隨機矩陣，提升隨機矩陣特征擬合度；通過規(guī)范化、中心化以及標(biāo)準化隨機矩陣，提升矩陣適用性能；以互信息作為度量標(biāo)準，依據(jù)各隨機矩陣奇異值矢量與初始特征奇異值矢量的差值，優(yōu)化特征選擇；利用癌癥基因表達矩陣特征根的最近鄰間隔分布與高斯正態(tài)分布、泊松分布的標(biāo)準誤差比值計算，增加有效信息的保留數(shù)量，增強噪聲濾除性能。

2 高維隨機矩陣下癌癥微陣列數(shù)據(jù)預(yù)處理

2.1 高維隨機矩陣構(gòu)建

將維度較高的隨機變量作為矩陣組成元素，即可構(gòu)成高維隨機矩陣，依據(jù)隨機矩陣理論含義，設(shè)定某一高維隨機矩陣為M，表達式如下所示

(1)

(2)

式中，隨機矩陣M的極大、極小特征值分別用λmax和λmin來表示，相應(yīng)表達式如下所示

(3)

(4)

綜上所述，利用隨機矩陣M與相關(guān)矩陣C具有的屬性特征，劃分矩陣C為符合隨機矩陣M部分與差異部分，即隨機噪聲U與真實信息V，通過優(yōu)化相關(guān)矩陣C，即可去除其中所含噪聲。

2.2 癌癥微陣列數(shù)據(jù)特征選擇優(yōu)化

基因表達網(wǎng)絡(luò)[3]受實驗條件影響，一般會存在一些隨機因素：當(dāng)實驗時間與樣本條件發(fā)生變化時，基因表達水平也將隨之改變；若實驗樣本有限，則有可能產(chǎn)生測量噪音。而此類隨機因素生成的虛假信息，會對真實信息造成干擾，影響識別結(jié)果的可靠性與準確性，因此，應(yīng)在初始階段去除可能產(chǎn)生的隨機因素。

已知矩陣D是一個初始的數(shù)據(jù)矩陣，由特征集合F={f1，f2，…，ft}與類集合S={s1，s2，…，sk}架構(gòu)而成，其中，t、k分別表示特征個數(shù)與類別數(shù)量，高維隨機矩陣M的構(gòu)建公式如下所示

(5)

下列矩陣即為所得矩陣M的表達式

(6)

若上式中的k值較小，則無法理想地滿足隨機矩陣特征，所以，應(yīng)在系數(shù)矩陣右邊增加一列，擴增[4]隨機矩陣M，復(fù)制m次后，得到下列表達式

M=[M，m(M)]

(7)

式中的m可通過下列計算公式完成求解，令初始的行列比值不發(fā)生改變

(8)

為確保該隨機矩陣M并非一種特例，可以代表大多數(shù)的普遍情況，采用下列式(9)與(10)，規(guī)范化、中心化以及標(biāo)準化隨機矩陣M，得到不失一般性的隨機矩陣Md

(9)

(10)

利用得到的隨機矩陣Md，推導(dǎo)出t×t的特征相關(guān)矩陣C表達式，如下所示

(11)

再通過下列奇異值分解[5]式，完成相關(guān)矩陣C的奇異值分解

C=UΛV

(12)

Cnew=UΛnewV

(13)

任意兩特征與初始類別的關(guān)聯(lián)程度，用Unew中含有的各項元素Kij來描述，各特征與新類別的關(guān)聯(lián)程度，用Vnew中含有的各項元素Eij來描述。通過對去噪的相關(guān)矩陣進行特征選擇，可去除冗余以及與類別不存在關(guān)聯(lián)性的特征。因為去噪后留存了j-1個奇異值，且選取特征數(shù)量與奇異值剩余個數(shù)相同，所以，特征選擇個數(shù)是j-1，各特征的重要程度計算公式如下所示

(14)

式中，第i個特征的重要程度為F(i)，集合是F={f1，f2，…，fi}，按照從大到小的順序降序排列F(i)后，得到重要程度最高的前j-1個特征，完成特征選取。

采用隨機矩陣進一步優(yōu)化選擇的n個特征，各特征均是一個隨機變量，利用隨機特征矩陣與初始特征矩陣奇異值矢量的相關(guān)系數(shù)，描述特征與隨機變量的關(guān)聯(lián)度，相關(guān)系數(shù)越大，關(guān)聯(lián)度越高，所以，應(yīng)留存較小的相關(guān)系數(shù)特征。

已知特征集合F={f1，f2，…，fn}，類別數(shù)量為k個，計算初始特征矩陣M的奇異值過程中，以互信息[6]作為度量標(biāo)準，采用式(5)和(6)架構(gòu)互信息矩陣D，再依據(jù)式(9)～(12)，逐步實施規(guī)范化、標(biāo)準化、相關(guān)矩陣運算以及奇異值分解等操作，最終得到矩陣M的奇異值矢量e，該矢量的組成部分為n個奇異值，其中所含元素表示為εk；在求取隨機特征矩陣奇異值矢量階段，將隨機變量用各個特征表示，構(gòu)建數(shù)量為n的隨機矩陣(M1，M2，…，Mn)。按照初始特征矩陣奇異值矢量計算流程，解得各隨機矩陣Mi(1≤i≤n)奇異值矢量ei，其中所含各元素用εik表示。關(guān)于各隨機矩陣奇異值矢量ei與初始特征奇異值矢量e的差di，可利用下列計算公式解得，通過取整差值di，并保留di≠0情況下的fi，實現(xiàn)特征選擇優(yōu)化

(15)

3 癌癥基因網(wǎng)絡(luò)識別

3.1 降噪點確定

利用隨機矩陣理論與下列皮爾森相關(guān)系數(shù)[7]公式，轉(zhuǎn)換癌癥基因微陣列數(shù)據(jù)為相關(guān)基因矩陣，使矩陣中含有全部基因之間的關(guān)聯(lián)程度：

(16)

假設(shè)高維隨機矩陣理論的降噪?yún)?shù)是q，取值范圍為(0，1)，將參數(shù)q值慢慢增大，去除較小的相關(guān)系數(shù)，求解對應(yīng)于各降噪?yún)?shù)q的特征根NNSD(Nearest-neighbour Spacing Distribution，最近鄰間隔分布)。在不斷增大參數(shù)q值、去除相關(guān)矩陣的較小相關(guān)系數(shù)過程中，相關(guān)矩陣特征根最近鄰間隔分布形式由高斯正態(tài)分布過渡至泊松分布[8]。

通過標(biāo)準誤差方法，可以準確、科學(xué)地確定癌癥基因特征根分布形式過渡至泊松體系的轉(zhuǎn)變點對應(yīng)q值，所以，設(shè)定癌癥基因表達矩陣特征根的最近鄰間隔分布與高斯正態(tài)分布的標(biāo)準誤差為SDGOE(q)，與泊松分布的標(biāo)準誤差為SDpoisson(q)，利用下列兩項標(biāo)準誤差界定公式，計算分布形式過渡的臨界點與降噪?yún)?shù)

(17)

(18)

式中，第i點對應(yīng)特征根的最近鄰間隔分布是p(i)，該點對應(yīng)高斯正態(tài)分布與泊松分布特征根的最近鄰間隔分布分別用PGOE(i)、Ppoisson(i)表示。

如果兩個標(biāo)準誤差值相同，特征根的最近鄰間隔分布體系元素相互效用較強，相關(guān)程度較大，相似性較高，多數(shù)為真實相關(guān)信息，極少數(shù)為隨機信息；如果標(biāo)準誤差比值較大，分布體系則更趨近于泊松分布，偏離高斯正態(tài)分布，在留存有效信息的同時，充分濾除噪聲。因此，降噪點即為最大標(biāo)準誤差比值的對應(yīng)點。將降噪?yún)?shù)q從0逐漸增大至1，去除癌癥相關(guān)矩陣含有的隨機噪聲，才能得到真實的癌癥基因網(wǎng)絡(luò)。

3.2 癌癥基因網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)

依據(jù)癌癥基因初始數(shù)據(jù)與不同實驗條件的所有基因表達水平，采用cluster tree view軟件構(gòu)建描述基因相互效用的層次樹形圖，該圖在聚合有相關(guān)性基因的同時，展現(xiàn)出層次結(jié)構(gòu)的連接形式?；诿鞔_的降噪點，選取出與其它基因相關(guān)系數(shù)不小于降噪?yún)?shù)q的基因，構(gòu)建新的癌癥基因表達矩陣，并聚類分析經(jīng)過噪聲濾除的癌癥基因。

假設(shè)新建癌癥基因表達矩陣的留存基因數(shù)量為361，且新矩陣的基因內(nèi)涵蓋其中的所有信息，則該癌癥基因網(wǎng)絡(luò)樹形圖如圖1所示。

圖1 癌癥基因網(wǎng)絡(luò)樹形圖

樹形圖1中，基因之間的相關(guān)性用連線表示，相關(guān)程度的強弱用樹枝長度表示；連線與相關(guān)程度成反比。

4 實例分析

4.1 實驗數(shù)據(jù)采集

實驗環(huán)節(jié)以肝癌[9]為例，從http:∥ genome-www.stanford.edu hcc supplement.shtml.斯坦福微陣列數(shù)據(jù)庫中，挑選肝癌基因微陣列初始數(shù)據(jù)，得到的研究數(shù)據(jù)為基于82個HCC(Hepatocellular Carcinoma，肝細胞性肝癌)樣本1648個肝癌基因的微陣列數(shù)據(jù)，樣本基因信息如表1所示。

表1 肝癌基因數(shù)據(jù)統(tǒng)計表

4.2 降噪點獲取

從0到1逐漸增大高維隨機矩陣理論的降噪?yún)?shù)q，圖2所示為參數(shù)q取不同數(shù)值時，肝癌基因特征根的最近鄰間隔分布情況，圖中泊松分布用虛線表示，高斯正態(tài)分布用實線表示，最近鄰間隔分布用點線表示。

圖2 不同參數(shù)值的最近鄰間隔分布變化

通過圖2的曲線走勢可以看出，參數(shù)q在數(shù)值到達0.64后(見圖2(c))，基因特征根最近鄰間隔分布變化趨勢開始趨于泊松分布，經(jīng)過標(biāo)準誤差值運算，發(fā)現(xiàn)參數(shù)q在取值是0.67時(見圖2(d))，標(biāo)準誤差比值為極大值，因此，1648×82肝癌微陣列數(shù)據(jù)的降噪點參數(shù)取值為0.67。

4.3 癌癥基因網(wǎng)絡(luò)識別結(jié)果

去噪后保留820個肝癌基因，并得到820×82的微陣列數(shù)據(jù)，利用Cluster 3.0軟件層次聚類肝癌基因，采用斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)度量基因之間的相似性，通過cluster tree view軟件呈現(xiàn)的肝癌基因樹形圖，如圖3所示。

圖3 基因樹形圖

圖3的基因表達譜中，基因表達量上調(diào)用紅色表示，下調(diào)則用綠色表示。當(dāng)基因被劃分為一類時，相同肝癌樣本的表達量上、下調(diào)一致。經(jīng)分析得到的團簇分別是增殖簇、B淋巴細胞簇、細胞周期調(diào)控簇、基質(zhì)細胞簇以及脂類酒精代謝簇，如圖4所示。

圖4 肝癌基因團簇分類示意圖

以關(guān)聯(lián)程度較強的B淋巴細胞簇為例，分析肝癌基因團簇，圖5所示為B淋巴細胞簇的基因樹形圖。從B淋巴細胞團簇中分別識別出B淋巴細胞的增長因子WNT4與編碼mRNA前剪接調(diào)控因子SLU7兩個基因。在團簇內(nèi)層，兩基因緊密連通，該基因與B淋巴細胞免疫過程相關(guān)，說明淋巴細胞正浸潤肝組織。

圖5 B淋巴細胞簇基因及其層次樹圖

為了驗證本文方法識別的有效性，采用基因網(wǎng)絡(luò)模塊劃分方法[10]，得到圖6所示的肝癌基因處理結(jié)果。

圖6 基因網(wǎng)絡(luò)模塊劃分方法下肝癌基因模塊圖

經(jīng)過對比圖5和圖6可以看出，基因網(wǎng)絡(luò)模塊劃分方法識別出的肝癌基因中，只有1個基因在本文方法構(gòu)建的樹形圖分支上與對應(yīng)的主分支有所偏離，其它相同模塊的基因均與本文樹形圖所屬分支一致，說明本文方法能夠識別出基因的真實模塊，且相似度較高。

5 結(jié)論

癌癥作為一種復(fù)雜性疾病，對人類健康存在嚴重威脅，只有及時查出癌癥發(fā)生的相關(guān)基因，發(fā)現(xiàn)互相關(guān)聯(lián)，才能防止癌癥惡化，因此，本文針對癌癥基因的微陣列數(shù)據(jù)，以高維隨機矩陣為數(shù)據(jù)預(yù)處理策略，提出一種癌癥基因網(wǎng)絡(luò)識別方法，并制定出今后的研究探索方向：在過渡至泊松分布的過程中，最近鄰間隔分布體系仍有可能存在噪聲干擾，需設(shè)計出一個更加優(yōu)化的降噪點判定方法，使噪聲能夠去除完全；為便于基因的后續(xù)調(diào)控，需量化模塊之間的連接大小與調(diào)控關(guān)系，并進一步研究基因之間相互調(diào)控的形式與力度，以及基因間相互影響程度。該方法對癌癥的生成檢測、惡化控制與治療，有著重要的現(xiàn)實意義。