老年人自身免疫性腦炎臨床特點(diǎn)

朱海兵 歐陽(yáng)桂蘭 謝高生 鐘善全

(贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 贛州 341000)

自身免疫性腦炎(AE)泛指一類因自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。2007年發(fā)現(xiàn)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體腦炎以來(lái)，諸多抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或突觸蛋白的自身抗體腦炎陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，如抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白(LGI)1抗體腦炎、抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體腦炎等〔1〕。為更明確這些相關(guān)抗體腦炎之間的臨床區(qū)別點(diǎn)及共同點(diǎn)，本研究對(duì)18例老年人AE的臨床資料進(jìn)行分析，為臨床診治提供進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 收集2015年1月至2019年1月在贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院確診的18例AE患者，分別為10例抗GABABR抗體腦炎患者，5例抗NMDAR抗體腦炎，3例抗LGI1抗體腦炎。男14例，女4例，年齡60～73歲，平均年齡(64.17±3.31)歲。從起病至就診時(shí)間為5 d至1個(gè)月。13例患者急性起病，5例患者亞急性起病。6例患者有低熱、頭暈、頭痛等前驅(qū)感染癥狀?；颊呔?016年AE診治指南〔2〕及2017年中國(guó)發(fā)布的《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》〔3〕。3種類型的AE患者在年齡、性別、吸煙、起病形式及前驅(qū)感染上相互比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同類型腦炎患者的一般資料比較(n)

1.2研究方法 收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、起病形式、臨床癥狀、病情演變、治療及預(yù)后等一般臨床資料；所有患者的血清及腦脊液采用間接免疫熒光法查AE相關(guān)抗體〔如抗GABABR抗體、抗NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白(CASPR)2抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPAR)抗體等〕，采用線性免疫印跡法檢測(cè)血清副腫瘤抗體〔如抗神經(jīng)元細(xì)胞核(Hu)、神經(jīng)元胞核Ⅱ型(Yo)、神經(jīng)元胞核Ⅲ型(Ri)、副腫瘤蛋白(Ma)2、坍塌反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-5(CV2)、抗神經(jīng)元突觸囊泡(amphiphysin)抗體等〕，血液常規(guī)、生化、腫瘤抗原、風(fēng)濕免疫學(xué)等檢驗(yàn)資料；頭顱磁共振成像(MRI)檢查、腦電圖、CT等輔助檢查資料。

1.3預(yù)后評(píng)估 出院后6個(gè)月對(duì)每位患者進(jìn)行電話隨訪，采用改良Rankin評(píng)分(mRS)進(jìn)行生活能力狀態(tài)評(píng)估。mRS≥3分為預(yù)后不良，mRS≤2分為預(yù)后良好。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床表現(xiàn) 僅有2例抗NMDAR抗體腦炎患者無(wú)癇性發(fā)作，1例抗LGI1抗體腦炎患者無(wú)精神癥狀、認(rèn)知障礙，抗LGI1抗體腦炎患者無(wú)1例出現(xiàn)意識(shí)障礙、中樞性低通氣。3種類型的AE患者在癇性發(fā)作、精神癥狀、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、中樞性低通氣及自主神經(jīng)功能障礙比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在意識(shí)障礙、言語(yǔ)障礙及運(yùn)動(dòng)障礙方面比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 18例AE患者的臨床特征(n)

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 18例AE患者腦脊液AE相關(guān)抗體均陽(yáng)性。有9例(50%)患者腦脊液壓力升高〔200～290 mmH2O(1 mmH2O=0.000 98 kPa)〕；11例(61.1%)患者腦脊液白細(xì)胞數(shù)升高〔(15～100)×106/L，>10×106/L〕，以淋巴細(xì)胞為主；9例(50%)患者腦脊液蛋白增高〔平均(660±170)mg/L，范圍560～890 mg/L，正常150～450 mg/L〕；3種類型的AE在腦脊液壓力升高、白細(xì)胞數(shù)升高及蛋白增高上相互比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。8例患者血腫瘤標(biāo)志物異常，3種類型AE患者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.3CT檢查 抗GABABR抗體腦炎患者中，有3例患者有肺部占位病變，2例經(jīng)病理活檢證實(shí)為小細(xì)胞肺癌，1例未行活檢；1例抗NMDAR抗體腦炎患者有左腎占位病變，經(jīng)病理活檢證實(shí)為左腎透明細(xì)胞癌，LGI1抗體腦炎CT未提示占位性病變。3種類型的AE患者CT提示占位性病變異常率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.848,P=0.397)。

2.4頭顱MRI檢查 18例AE患者均行頭顱MRI平掃+增強(qiáng)檢查，13例患者異常。其中7例抗GABABR抗體腦炎患者以顳葉、島葉、海馬、杏仁體、扣帶回及丘腦等邊緣系統(tǒng)異常信號(hào)，其中3例同時(shí)累及非邊緣系統(tǒng)(包括額葉、放射冠)。見(jiàn)圖1A；2例抗NMDAR抗體腦炎患者以邊緣系統(tǒng)(顳葉、海馬及丘腦)異常信號(hào)并同時(shí)累及腦干、小腦。見(jiàn)圖1B，2例患者腦膜呈炎性改變異常信號(hào)；2例抗LGI1抗體腦炎患者以邊緣系統(tǒng)(杏仁體、海馬)異常信號(hào)，其中1例患者基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)。見(jiàn)圖1C。病灶在MRI的T2WI或T2加權(quán)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(T2FLAIR)呈高信號(hào)，部分病灶強(qiáng)化改變。3種類型的AE頭顱MRI異常率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.230,P=0.891)。見(jiàn)表3。

A為抗GABABR抗體腦炎患者頭顱MRI示雙側(cè)顳葉、海馬、島葉及額葉高信號(hào)；B為抗NMDAR抗體腦炎患者頭顱MRI示雙側(cè)顳葉、海馬、腦干及皮層表面高信號(hào)；C為抗LGI1抗體腦炎患者頭顱MRI示雙側(cè)海馬高信號(hào)圖1 3為頭顱MRI T2FLAIR序列檢查

2.5腦電圖 16例患者完成腦電圖檢查，15例患者為異常腦電圖，中度異常腦電圖10例，重度異常腦電圖5例。多在額顳極區(qū)出現(xiàn)尖波、尖慢波及慢波等發(fā)放，1例抗NMDAR抗體腦炎患者伴發(fā)陣發(fā)性δ刷。3種類型的AE腦電圖異常率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.6治療及預(yù)后 18例AE患者均接受免疫調(diào)節(jié)治療及各方面對(duì)癥支持治療，治療方案上遵從《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》〔3〕。其中16例患者應(yīng)用甲潑尼龍沖擊聯(lián)合丙種球蛋白治療，2例抗GABABR抗體腦炎患者單純地塞米松治療。3例肺部占位的抗GABABR抗體腦炎患者均未行手術(shù)治療。出院6個(gè)月后隨訪，2例抗GABABR抗體腦炎患者均因肺部感染并呼吸衰竭死亡，抗NMDAR抗體腦炎及LGI1抗體腦炎患者無(wú)死亡；4例抗GABABR抗體腦炎患者mRS評(píng)分≥3分，2例抗NMDAR抗體腦炎患者mRS評(píng)分≥3分，1例抗LGI1抗體腦炎患者mRS評(píng)分≥3分。3種類型的AE患者在聯(lián)合治療、mRS評(píng)分≥3分及死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 AE患者的輔助檢查、治療及預(yù)后(n)

3 討 論

AE作為腦炎的常見(jiàn)病因之一被逐漸認(rèn)識(shí)〔4〕。AE是一種累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫介導(dǎo)性炎癥，為機(jī)體對(duì)神經(jīng)元抗原產(chǎn)生的異常免疫反應(yīng)。AE抗體包括抗細(xì)胞表面抗原抗體及抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體〔5〕。根據(jù)抗體類型的不同，AE的類型也不同，如抗GABABR腦炎、抗NMDAR抗體腦炎、抗LGI1抗體腦炎等，其臨床特點(diǎn)也有所異同。

Armangue等〔6〕研究表明，一些AE患者可出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱等前驅(qū)感染癥狀，偶爾可以發(fā)生于單純皰疹病毒性腦炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病毒感染之后。老年人AE患者男性多于女性，急性或亞急性起病，部分有前驅(qū)感染癥狀。

AE主要癥狀包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、癇性發(fā)作、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)障礙、自主神經(jīng)功能障礙等，也可見(jiàn)多種形式的睡眠障礙。在抗NMDAR腦炎中癥狀多樣性，相對(duì)于其他類型的AE，不自主運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能障礙相對(duì)多見(jiàn)〔7〕。抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者也可見(jiàn)肢體震顫及不自主運(yùn)動(dòng)〔8〕。本研究結(jié)果說(shuō)明，在老年人AE患者中也以癇性發(fā)作、精神癥狀、認(rèn)知障礙為主要癥狀，意識(shí)障礙、言語(yǔ)障礙在抗GABABR抗體腦炎、抗NMDAR抗體腦炎相對(duì)多見(jiàn)，而運(yùn)動(dòng)障礙在抗NMDAR抗體腦炎、抗LGI1抗體腦炎多見(jiàn)。

在AE中，由于神經(jīng)影像學(xué)或腦脊液中可能沒(méi)有炎癥的跡象，特別是在60歲以上的患者，它的診斷帶來(lái)挑戰(zhàn)〔9〕。神經(jīng)元表面抗原抗體的發(fā)現(xiàn)，改變了腦炎和其他炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷及治療方法〔4〕。在本研究的18例老年患者中腦脊液相關(guān)AE相關(guān)抗體均陽(yáng)性，說(shuō)明診斷相關(guān)抗體腦炎明確。在AE中腦脊液壓力正?；蛏撸话悴怀^(guò)300 mmH2O；腦脊液白細(xì)胞數(shù)正常或輕度升高，少數(shù)超過(guò)100×106/L；腦脊液蛋白輕度升高，寡克隆帶可出現(xiàn)陽(yáng)性〔10〕。在AE中可合并相關(guān)的特定類型的腫瘤，例如邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤〔11〕。本研究結(jié)果提示在抗GABABR抗體腦炎及抗NMDAR抗體腦炎患者中注意腫瘤的篩查及定期跟蹤隨訪。

AE神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)為，MRI單側(cè)或雙側(cè)邊緣系統(tǒng)T2WI或者FLAIR異常信號(hào)，或邊緣系統(tǒng)外的T2WI或者FLAIR異常信號(hào)〔12〕。本研究結(jié)果說(shuō)明，老年人AE患者頭顱MRI異常表現(xiàn)主要為邊緣系統(tǒng)，少數(shù)邊緣系統(tǒng)以外。

腦電圖檢查在診斷AE特異性不高，表現(xiàn)為顳極或顳極外尖波、尖慢波發(fā)放，也有彌漫或多灶分布的慢波節(jié)律，及在抗NMDAR抗體腦炎患者中出現(xiàn)陣發(fā)性δ刷，也有表現(xiàn)為正常腦電圖〔13，14〕。本研究腦電圖結(jié)果說(shuō)明，在老年人AE中腦電圖檢查特異性不高，在抗NMDAR抗體腦炎患者可出現(xiàn)陣發(fā)性δ刷。

目前，AE的治療主要包括免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤及控制癲癇發(fā)作等〔15〕治療，一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫球蛋白和血漿交換等，可單獨(dú)使用或聯(lián)合使用；二線免疫治療包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或二者聯(lián)用；對(duì)于難治及復(fù)發(fā)的病例可使用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯長(zhǎng)程免疫治療〔3〕。本研究說(shuō)明，抗GABABR抗體腦炎患者死亡2例，預(yù)后相對(duì)稍差，但總體來(lái)說(shuō)3種類型腦炎預(yù)后無(wú)差異。

總之，AE的老年患者男性多于女性，急性或亞急性起病，部分有前驅(qū)感染癥狀；以癇性發(fā)作、精神異常、認(rèn)知障礙為主要癥狀；注意腫瘤的篩查及定期跟蹤隨訪；頭顱MRI異常表現(xiàn)主要為邊緣系統(tǒng)，少數(shù)邊緣系統(tǒng)以外；腦電圖檢查特異性不高；抗GABABR抗體腦炎患者預(yù)后相對(duì)稍差。