乳腺M(fèi)RI串環(huán)樣強(qiáng)化：影像與病理的相關(guān)性

張悅，程流泉

1.解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心放射科，北京 100048；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院放射科，湖北 襄陽 441000；*通信作者 程流泉 13910209982@139.com

串環(huán)樣強(qiáng)化（clustered ring enhancement，CRE）是2013年第5版美國放射學(xué)院乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（ACR BI-RADS）新增術(shù)語，與均勻（homogeneous）、混雜（heterogeneous）和簇集（clumped）共同描述乳腺非腫塊強(qiáng)化（non-mass enhancement，NME）的內(nèi)部強(qiáng)化特征，其定義為乳腺M(fèi)RI動態(tài)增強(qiáng)圖像上導(dǎo)管周圍呈簇集樣分布的多發(fā)薄壁小環(huán)形強(qiáng)化[1]。本文擬對CRE的MRI影像特征與組織病理學(xué)的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 CRE 的研究歷史及進(jìn)展

2006年Tozaki等[2]首次提出CRE的概念，發(fā)現(xiàn)其可見于導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS），且對鑒別乳腺惡性病變有極高的陽性預(yù)測值（positive prediction value，PPV），隨后很多研究得到了相似的結(jié)果，PPV在77%～100%之間[3-5]，與小葉節(jié)段分布共同成為診斷乳腺惡性病變的重要征象[3]。然而，這些研究均發(fā)表于2013版BI-RADS圖譜更新之前，將CRE列為混雜內(nèi)部增強(qiáng)的亞型，或判讀為分隔樣強(qiáng)化，而不是作為單獨(dú)的強(qiáng)化模式進(jìn)行評判，且研究樣本量小，空間分辨率有限，研究者對CRE評判標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，導(dǎo)致較高的PPV而受到爭議，有鑒于此，2013版BIRADS詞典也明確指出尚需要對CRE的PPV進(jìn)行更多的研究[1]。

隨著MRI時間、空間分辨率技術(shù)的提高，2013版BIRADS提出乳腺背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化（background parenchymal enhancement，BPE）的概念，對NME和CRE有了更準(zhǔn)確的判別和認(rèn)識。更多研究[6-10]及臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，CRE不僅見于以NME表現(xiàn)的乳腺惡性病變[DCIS、小葉原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）、浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）、浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma，ILC）等]，還可見于腫塊或非腫塊強(qiáng)化的良、惡性病變[非典型導(dǎo)管上皮增生（atypical ductal hyperplasia，ADH）、腺病、纖維腺瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤（intraductal papilloma，IDP）、乳腺纖維囊性病變、乳腺炎性病變、錯構(gòu)瘤及黏液癌等]，甚至在正常乳腺增強(qiáng)延遲期的BPE中也可見到，后者的組織病理學(xué)基礎(chǔ)是導(dǎo)管周圍基質(zhì)的強(qiáng)化。CRE的PPV較前呈下降趨勢，既往分別報(bào)道PPV為36.7%、41.9%和54.5%[11-13]，且更多研究認(rèn)為CRE并非NME所獨(dú)有，在早期的BI-RADS中，腫塊的CRE可能被劃分為環(huán)形強(qiáng)化或分隔樣強(qiáng)化[10]。

2 CRE 的病理基礎(chǔ)

Tozaki等[2]定義CRE為導(dǎo)管周圍簇集強(qiáng)化的小環(huán)，病理生理機(jī)制是繼發(fā)于血供豐富導(dǎo)管內(nèi)癌的廓清和導(dǎo)管周圍間質(zhì)的逐漸強(qiáng)化。CRE表現(xiàn)為兩種類型，一種被認(rèn)為是簇集樣強(qiáng)化的亞型，病理基礎(chǔ)為動態(tài)增強(qiáng)早期血供豐富的導(dǎo)管內(nèi)癌呈簇集樣強(qiáng)化，延遲后廓清，造影劑在導(dǎo)管周圍或?qū)Ч鼙诜e聚呈串環(huán)，這種表現(xiàn)為延遲期的串環(huán)；或者對應(yīng)部分纖維囊性病變的擴(kuò)張的導(dǎo)管和強(qiáng)化的管壁。另一種類型表現(xiàn)為病變不均勻強(qiáng)化，內(nèi)見簇狀小環(huán)，病理基礎(chǔ)為DCIS腔內(nèi)出現(xiàn)壞死和微鈣化，增強(qiáng)早期導(dǎo)管周圍間質(zhì)強(qiáng)化呈環(huán)形，但不能除外導(dǎo)管內(nèi)癌參與環(huán)的強(qiáng)化，這些表現(xiàn)為增強(qiáng)早期的串環(huán)。

譚非易等[7]將105例CRE病灶的MRI影像與病理一一對照，對CRE組織病理學(xué)較既往研究做了更詳細(xì)的解釋。該研究動態(tài)增強(qiáng)掃描采用1 mm×1 mm ×1 mm各向同性高空間分辨率成像方式[14]，更易于病變內(nèi)部增強(qiáng)模式和CRE的觀察。作者將CRE分為3個部分，顯著強(qiáng)化的小環(huán)、中心低強(qiáng)化或無強(qiáng)化部分及小環(huán)周圍部分，強(qiáng)化的小環(huán)取決于中心和環(huán)周組織低信號襯托形成的對比。CRE的組織病理學(xué)單位是瘤巢與周圍纖維基質(zhì)、擴(kuò)張導(dǎo)管與周圍基質(zhì)以及正?；蛟錾慕K末導(dǎo)管小葉單位（terminal ductal lobular unit，TDLU）與纖維包囊。

3 CRE 的影像表現(xiàn)

乳腺TDLU是CRE的解剖基礎(chǔ)，組織病理學(xué)測量顯示[7]正常乳腺腺體每個腺葉輸乳管直徑約2 mm，TDLU平均直徑約0.5 mm，腺泡直徑約（44.8±8.2）μm。MRI上直徑約1～3 mm的CRE對應(yīng)病理圖直徑0.5～4 mm的腫瘤瘤巢和TDLU，或直徑約0.5～2 mm擴(kuò)張的TDLU間導(dǎo)管。Uematsu等[5]研究顯示，66例CRE病變中，57例橫軸位可見，9例矢狀位可見。筆者認(rèn)為如同高分辨率CT顯示的肺次級小葉一樣，乳腺在MRI上也有其實(shí)質(zhì)、間質(zhì)的解剖，不同掃描方位、切面對CRE的顯示形態(tài)不同。當(dāng)垂直于導(dǎo)管切面表現(xiàn)為CRE，而平行于導(dǎo)管則呈軌道樣改變[7,15]。這種解剖特征可見于正常乳腺動態(tài)增強(qiáng)T1WI預(yù)掃描圖像上，尤其在妊娠、哺乳期，這與特殊時期雌激素和孕激素水平升高致乳管不同程度擴(kuò)張，腺體和腺泡發(fā)育、分化增加有關(guān)[16-17]。

CRE最常見于動態(tài)增強(qiáng)早期（對比劑注射120 s內(nèi)）和晚期（對比劑注射480 s后），因無統(tǒng)一觀察標(biāo)準(zhǔn)，時相選擇存在爭議。在Uematsu等[5]的研究中，57例橫軸位所見CRE在增強(qiáng)晚期（300 s）均可見，86%早期（60 s）可見，故建議采用晚期評判CRE有無。而王麗君等[15]采用增強(qiáng)早期（2 min內(nèi)）判定有無CRE，因?yàn)樵缙谀軌蚋玫仫@示乳腺惡性腫瘤，中晚期乳腺受逐漸顯著的BPE影響，病變與正常纖維腺體分界不清影響評判。譚非易等[7]同時利用動態(tài)增強(qiáng)早期（2 min內(nèi)）和晚期（8 min后）圖像評判有無CRE。筆者認(rèn)為CRE在增強(qiáng)早期和（或）晚期均可顯示，不同時相CRE有或無與病灶內(nèi)不同組織成分的血流動力學(xué)密切相關(guān)。單獨(dú)根據(jù)增強(qiáng)早期或延遲期有無CRE判斷病變良惡性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。

4 不同病變的CRE 影像-病理解釋

CRE不僅常見于以NME表現(xiàn)的乳腺惡性病變（DCIS、LCIS、IDC、ILC等），還可見于其他良、惡性病變，如腺?。ㄓ不韵俨。?、IDP、乳腺纖維囊性病變、乳腺炎性病變、黏液癌、纖維腺瘤及錯構(gòu)瘤等[6-10]。對于NME出現(xiàn)CRE時，并不一定提示惡性，病變分布特征對于良惡性鑒別有重要價值，惡性常呈小葉節(jié)段（segmental）或線樣（linear）分布，而局灶性（focal）、區(qū)域性（regional）或多區(qū)域分布（multiple regions）多見于良性病變[2,4,9,11,15]。

4.1 乳腺導(dǎo)管原位癌 MRI上DCIS常表現(xiàn)為沿導(dǎo)管和小葉分布的NME，這主要依賴于導(dǎo)管周圍或間質(zhì)異常血管分布的存在和程度[18]。Santamaría等[19]認(rèn)為DCIS增強(qiáng)MRI形態(tài)學(xué)與其微血管分布模式具有顯著相關(guān)性，即彌漫型和管周型兩種血管生長方式。彌漫型是微血管在DCIS導(dǎo)管和小葉周圍基質(zhì)內(nèi)彌散分布，管周型為微血管在導(dǎo)管基底膜周圍分布，前者占比多。當(dāng)病變血管生成以彌漫型分布時，MRI增強(qiáng)早期呈現(xiàn)簇集樣強(qiáng)化，延遲期癌組織內(nèi)部對比劑廓清、周圍間質(zhì)持續(xù)強(qiáng)化呈CRE；管周型時，早期管周顯著強(qiáng)化表現(xiàn)為CRE，延遲期癌細(xì)胞供血血管對比劑廓清，而周圍間質(zhì)持續(xù)強(qiáng)化，呈現(xiàn)小環(huán)壁較早期變薄的CRE[2,7,11,15]。筆者認(rèn)為早期簇集，延遲期串環(huán)強(qiáng)化，提示CRE可能是簇集樣強(qiáng)化的亞型，與Tozaki等[2]提出的觀點(diǎn)一致，兩者組織病理學(xué)解剖均以異常強(qiáng)化的導(dǎo)管、TDLU或瘤巢為基礎(chǔ)，就像葡萄肉與葡萄皮（圖1）。Tang等[20]認(rèn)為導(dǎo)管周圍毛細(xì)血管可能是MRI檢出DCIS的重要因素。DCIS分為3型：I型扁平和（或）低乳頭狀、Ⅱ型乳頭狀和（或）或篩狀、Ⅲ型粉刺和（或）實(shí)性，Ⅲ型合并壞死、鈣化頻率較Ⅰ、Ⅱ型高。3種分型使CRE中心部分早期呈現(xiàn)癌細(xì)胞顯著強(qiáng)化或因壞死、鈣化不強(qiáng)化，延遲期中心癌組織廓清或壞死鈣化持續(xù)不強(qiáng)化，解釋了DCIS串環(huán)中心多樣化表現(xiàn)。另外，DCIS周圍基質(zhì)反應(yīng)包括炎癥細(xì)胞浸潤、纖維化、水腫或黏液樣變等[20]，致CRE環(huán)周組織強(qiáng)化方式不同。以淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞為主時，可見豐富的血管結(jié)構(gòu)，早期顯著強(qiáng)化、延遲持續(xù)強(qiáng)化，后者范圍較前擴(kuò)大；以淀粉樣或玻璃樣變性的纖維基質(zhì)為主時，無強(qiáng)化或輕度強(qiáng)化；黏液基質(zhì)為主呈現(xiàn)延遲期持續(xù)強(qiáng)化[7]（圖2）。

圖1 女，65歲，乳腺導(dǎo)管原位癌。A.MRI動態(tài)增強(qiáng)早期病灶內(nèi)部強(qiáng)化特征為簇集樣強(qiáng)化，類似C中葡萄肉（星號）；B.延遲期病灶呈串環(huán)樣強(qiáng)化，類似C中葡萄皮（箭）

圖2 女，42歲，乳腺導(dǎo)管原位癌可疑微浸潤。A.MRI動態(tài)增強(qiáng)早期示病灶（箭）呈區(qū)域性分布非腫塊強(qiáng)化，內(nèi)部強(qiáng)化特征為串環(huán)樣強(qiáng)化；B.延遲期示病灶環(huán)周部分漸進(jìn)性強(qiáng)化，串環(huán)樣強(qiáng)化較早期顯著；C.病理鏡下示導(dǎo)管原位癌瘤巢中心伴壞死（星號），對應(yīng)MRI早期、延遲期小環(huán)中心不強(qiáng)化部分；環(huán)周大量炎癥細(xì)胞浸潤，血供豐富（箭），對應(yīng)B中延遲強(qiáng)化的環(huán)周部分（HE，×3.4）

4.2 乳腺浸潤性導(dǎo)管癌 多項(xiàng)研究[4,7,9,15]顯示IDC內(nèi)亦可見CRE，與腫瘤邊緣或外周微血管密度較中心區(qū)更豐富有關(guān)[4,7,21]。Yuen等[4]研究認(rèn)為IDC呈現(xiàn)CRE的基礎(chǔ)是癌灶內(nèi)多發(fā)微小浸潤癌成分所致，與腫塊型病變癌巢的環(huán)形強(qiáng)化（rim enhancement）機(jī)制類似，當(dāng)這些微小癌灶內(nèi)無纖維化成分時，增強(qiáng)掃描中心對比劑廓清，而周圍纖維基質(zhì)延遲強(qiáng)化，表現(xiàn)為增強(qiáng)晚期CRE。另一方面，浸潤性癌表現(xiàn)為CRE也可能與其伴隨的DCIS成分有關(guān)[15]。

4.3 乳腺腺病 乳腺腺病是源于TDLU的乳腺上皮和纖維組織良性增生性病變，主要改變是乳腺腺泡和小導(dǎo)管的顯著局灶性增生，并伴有不同程度的結(jié)締組織增生。根據(jù)病變的發(fā)展可分為三期：小葉增生、纖維腺病和硬化性腺病[22]。MRI可表現(xiàn)為NME或腫塊，也是最易出現(xiàn)CRE的乳腺良性病變。王麗君等[15]提出乳腺腺病出現(xiàn)CRE的可能強(qiáng)化機(jī)制與普通型導(dǎo)管上皮增生周圍血管增多，增強(qiáng)晚期持續(xù)強(qiáng)化有關(guān)。譚非易等[7]認(rèn)為，腺病的小環(huán)壁為擴(kuò)張的腺泡、TDLU或小乳管，而小環(huán)中心低信號部分為管腔中央分泌物或無細(xì)胞結(jié)構(gòu)物質(zhì)。筆者認(rèn)為起源于TDLU或小導(dǎo)管的病變均可以出現(xiàn)CRE征象，如腺病、硬化性腺病、ADH、非典型小葉增生（atypical lobular hyperplasia，ALH）、DCIS及BPE等，只因增生、異型或腫瘤增殖程度不同而呈現(xiàn)不同時相的CRE，乳腺腺病多表現(xiàn)為早、晚期CRE并存征象，與其管腔內(nèi)分泌物不強(qiáng)化有關(guān)。

4.4 乳腺黏液癌 乳腺黏液癌的組織病理學(xué)是腫瘤細(xì)胞被大量細(xì)胞外黏液湖包圍，呈小簇狀或巢片狀漂浮其中[23-24]。MRI上，純黏液癌為分葉狀、橢圓形或圓形腫塊，邊界光滑[25]，其強(qiáng)化方式取決于腫瘤內(nèi)黏液、腫瘤細(xì)胞含量和兩者的空間分布，可以分為3型：Ⅰ型無強(qiáng)化，以黏液為主要成分；Ⅱ型不均勻強(qiáng)化，腫瘤細(xì)胞癌巢周邊密集分布，中心黏液湖內(nèi)也有成簇分布的腫瘤細(xì)胞呈島嶼狀漂浮；Ⅲ型環(huán)形強(qiáng)化，對應(yīng)邊緣癌細(xì)胞成分為主，而中心大量黏液[23,25]。Zhang等[24]研究也發(fā)現(xiàn)，大部分純黏液癌外周可見少量微血管、中心極少量微血管，或者少部分病例腫瘤邊緣和中央少量均勻分布微血管。上述不同病理類型的黏液、癌細(xì)胞及微血管分布，致腫塊型表現(xiàn)的黏液癌也可呈現(xiàn)CRE，即增強(qiáng)早期大量黏液湖內(nèi)簇狀分布的腫瘤組織強(qiáng)化呈多發(fā)小環(huán)狀；而另一方面，細(xì)胞外黏液限制了釓對比劑的清除，在間質(zhì)和上皮組織周圍擴(kuò)散需要時間，表現(xiàn)為延遲期CRE消失[7,24-25]（圖3）。

圖3 女，63歲，乳腺黏液癌。A.MRI動態(tài)增強(qiáng)早期見不規(guī)則形腫塊，邊緣不規(guī)則，內(nèi)部見串環(huán)樣強(qiáng)化（或分隔樣強(qiáng)化）；B.延遲期造影劑逐漸滲透進(jìn)入黏液基質(zhì)并顯著強(qiáng)化，串環(huán)樣強(qiáng)化消失；C.病理鏡下示腫瘤內(nèi)豐富的黏液湖（星號），對應(yīng)A中早期串環(huán)中心不強(qiáng)化、B中延遲期漸進(jìn)性強(qiáng)化部分；腫瘤細(xì)胞呈島嶼狀漂?。?，對應(yīng)早期強(qiáng)化的串環(huán)（或分隔）（HE，×1.5）

4.5 乳腺纖維腺瘤（fibroadenoma，F(xiàn)A） FA由導(dǎo)管腺上皮和纖維組織增生形成，約40%～64%內(nèi)見不強(qiáng)化低信號分隔（dark internal septations），其大體病理標(biāo)本為裂隙樣改變，光鏡下為厚約0.25～0.75 mm的膠原纖維帶，T2WI呈低信號，增強(qiáng)表現(xiàn)為不強(qiáng)化低信號分隔[26]。如分隔較多則FA表現(xiàn)類似由多個結(jié)節(jié)融合而成的腫塊[27]，腫塊內(nèi)緊密排列的小環(huán)形強(qiáng)化，類似蜂窩狀，也可以被判讀為CRE[10]，延遲期纖維或黏液變間質(zhì)漸進(jìn)性強(qiáng)化消除了對比差異，這種CRE會消失[7,24]（圖4）。纖維腺瘤和黏液癌均可表現(xiàn)為腫塊內(nèi)CRE，鑒別要點(diǎn)在于增強(qiáng)早期黏液腺癌的分隔強(qiáng)化，而纖維腺瘤的分隔不強(qiáng)化。

圖4 女，34歲，乳腺FA。A.MRI動態(tài)增強(qiáng)早期示腫塊（箭）內(nèi)見串環(huán)（分隔）樣強(qiáng)化；B.延遲期示腫塊內(nèi)低信號分隔無強(qiáng)化，串環(huán)樣強(qiáng)化逐漸被填平；C.病理鏡下示纖維腺瘤內(nèi)見膠原纖維帶（星號），對應(yīng)MRI早期、延遲期不強(qiáng)化低信號分隔（HE，×1.2）

4.6 乳腺IDP IDP組織學(xué)上由導(dǎo)管內(nèi)呈樹枝狀纖維血管核心支撐的乳腺上皮和肌上皮細(xì)胞構(gòu)成[28]。譚非易等[7]認(rèn)為，IDP的組織病理學(xué)基礎(chǔ)是擴(kuò)張的導(dǎo)管或TDLU，中心為富血供纖維血管束，在MRI上為增強(qiáng)早期簇集樣強(qiáng)化，延遲期廓清呈CRE（圖5）。也有研究認(rèn)為可能與其伴隨的腺病及DCIS成分有關(guān)[9,15]。

圖5 女，45歲，乳腺IDP。A.MRI動態(tài)增強(qiáng)早期示病灶（箭）呈局灶性分布非腫塊強(qiáng)化，內(nèi)部強(qiáng)化特征為簇集樣強(qiáng)化；B.延遲期示病灶內(nèi)見串環(huán)樣強(qiáng)化；C.病理鏡下示乳頭狀瘤擴(kuò)張導(dǎo)管中心富血供纖維血管束（星號），對應(yīng)MRI早期簇集樣強(qiáng)化，延遲期廓清呈串環(huán)樣強(qiáng)化（HE，×3.8）

4.7 乳腺炎性病變 乳腺炎性病變病理分型復(fù)雜，增強(qiáng)MRI多表現(xiàn)為NME，內(nèi)見蜂窩狀CRE，組織病理學(xué)主要為不同時期炎癥細(xì)胞浸潤、化膿或積膿，可伴膿腫內(nèi)囊變、壞死[29]。多項(xiàng)研究[7,9,15]認(rèn)為乳腺炎性病變CRE與微膿腫形成有關(guān)，譚非易等[7]提出炎性病變CRE中心成分是導(dǎo)管或TDLU內(nèi)無細(xì)胞壞死、分泌物，早、晚期均不強(qiáng)化，強(qiáng)化小環(huán)為導(dǎo)管或TDLU的纖維包囊，環(huán)周組織對應(yīng)血管結(jié)構(gòu)豐富的炎癥細(xì)胞，增強(qiáng)早期顯著強(qiáng)化，延遲期持續(xù)強(qiáng)化、范圍擴(kuò)展（圖6）。

圖6 女，27歲，漿細(xì)胞乳腺炎。A.MRI動態(tài)增強(qiáng)早期示病灶呈區(qū)域性分布非腫塊強(qiáng)化，內(nèi)見串環(huán)樣強(qiáng)化；B.延遲期示串環(huán)樣強(qiáng)化較前顯示不清；C.病理鏡下示導(dǎo)管周圍基質(zhì)輪廓尚存在，主要是淋巴細(xì)胞浸潤（箭）和中心未形成膿腫的細(xì)胞成分（星號），提示乳腺炎串環(huán)樣強(qiáng)化組織病理復(fù)雜（HE，×2.4）

綜上所述，乳腺M(fèi)RI圖像上的CRE是高分辨率動態(tài)增強(qiáng)掃描條件下的一種影像征象，以TDLU為解剖基礎(chǔ)，并非NME獨(dú)有，在一些腫塊內(nèi)也可以存在；CRE并非惡性病灶的特異性表現(xiàn)，對乳腺惡性病灶的陽性預(yù)測價值需要結(jié)合病灶的信號、形態(tài)與分布以及動態(tài)增強(qiáng)曲線進(jìn)行綜合判斷。