肝細(xì)胞癌免疫/靶向治療中腫瘤評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)比較

韓帥，谷小磊，李曉婷，曲金榮，崔湧*，孫應(yīng)實(shí)

1.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（河南省腫瘤醫(yī)院）放射科，河南 鄭州 450008；2.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)影像科 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142；*通信作者 崔湧 yong.cui@outlook.com

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第六位，死亡率居第二位[1]，死亡人數(shù)占所有癌癥的9%[2]。外科治療是HCC的首選治療方法[3]，但由于HCC早期臨床癥狀輕，不易發(fā)現(xiàn)，70%～80%的患者臨床首診時(shí)已為中晚期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，只能依靠全身性系統(tǒng)治療。隨著系統(tǒng)治療藥物不斷發(fā)展，尤其分子靶向治療及免疫治療的出現(xiàn)使晚期HCC患者生存期顯著提高，但由于上述療法與傳統(tǒng)化療作用機(jī)制不同，治療后的影像學(xué)改變也存在差異。選擇合適的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確、客觀地評(píng)價(jià)療效，及時(shí)識(shí)別獲益患者，成為HCC免疫/靶向治療的迫切需要。目前臨床存在的評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)主要包括實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）、改良實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）、歐洲肝病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)（EASL）、腫瘤體積評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（vRECIST）和三維定量強(qiáng)化體積評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（qEASL）。本研究擬比較以上5種評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)在中晚期HCC患者免疫/靶向治療療效評(píng)價(jià)中的價(jià)值，并與患者生存期等進(jìn)行對(duì)照，旨在篩選較為適合的HCC免疫/靶向治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，為臨床診療提供可靠的評(píng)效方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入2017年4月—2020年9月于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院就診的HCC患者54例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①HCC經(jīng)臨床或穿刺活檢病理診斷明確；②經(jīng)多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)確定不適合手術(shù)及局部治療；③經(jīng)免疫/靶向規(guī)律治療≥6個(gè)月；④經(jīng)規(guī)律CT隨訪，且影像顯示至少1個(gè)可測(cè)量病灶（長(zhǎng)徑＞10 mm）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療過(guò)程中伴有其他類(lèi)型的治療；②無(wú)規(guī)律CT檢查隨訪；③CT掃描圖像質(zhì)量差，影響定量觀測(cè)。其中男48例，女6例；年齡32～71歲，平均（55.1±8.6）歲。初診23例，術(shù)后復(fù)發(fā)8例，術(shù)后復(fù)發(fā)后介入失敗12例，介入治療失敗11例。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分[4]：12例1分，42例0分。巴塞羅那分期[5]：B期 6例，C期48例。肝功能Child-Pugh分級(jí)[6]：54例均為A級(jí)。38例伴有肝硬化，42例伴有肝炎病史（3例丙肝，39例乙肝）。11例甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）正常，43例AFP升高。21例采用靶向藥物治療（索拉非尼），25例采用免疫+靶向治療藥物（信迪利單抗+侖伐替尼等），8例采用免疫治療（PD-1等）。記錄所有患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS），定義為患者從開(kāi)始接受治療到出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間，隨訪時(shí)間截止到2020年9月30日。中位隨訪時(shí)間為8個(gè)月（2～32個(gè)月）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2019YJZ29），豁免所有患者知情同意。

1.2 CT檢查 采用GE Lightspeed 64 VCT或Discovery CT750 HD掃描儀，在治療前及治療后2個(gè)月均行平掃和多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查?；颊呷⊙雠P位，掃描范圍從膈頂至腹主動(dòng)脈分叉處。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，自動(dòng)管電流，螺距0.984，準(zhǔn)直器寬度5 mm，掃描層厚5 mm。以高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈以3.0 ml/s注射碘海醇（含碘300 mg/ml）1.5 ml/kg，劑量90～120 ml。注射對(duì)比劑后分別延遲30 s、70 s、100 s行動(dòng)脈期、門(mén)靜脈期及延時(shí)期掃描。

1.3 腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) RECIST 1.1測(cè)量腫瘤的最大徑，無(wú)需評(píng)估腫瘤活性情況[7]；mRECIST在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT動(dòng)脈期評(píng)估腫瘤活性及壞死情況，測(cè)量腫瘤活性區(qū)域的最大徑[8]；EASL在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT動(dòng)脈期測(cè)量腫瘤的整體面積及壞死區(qū)面積，去除腫瘤壞死區(qū)面積[9]；vRECIST測(cè)量腫瘤的總體積，無(wú)需評(píng)估腫瘤活性情況[10]；qEASL在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT動(dòng)脈期測(cè)量腫瘤整體體積及壞死體積，去除腫瘤壞死區(qū)域體積[11]，見(jiàn)圖1、表1。

表1 腫瘤反應(yīng)評(píng)估的5種評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)

圖1 男，39歲，HCC。免疫/靶向治療前后CT圖像及測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)。A.治療前動(dòng)脈期CT圖像顯示肝內(nèi)類(lèi)圓形腫塊，明顯不均勻強(qiáng)化（箭）；B.治療2個(gè)月后動(dòng)脈期CT圖像顯示肝內(nèi)腫塊體積增大，強(qiáng)化范圍縮小，壞死區(qū)增加（箭）；C.RECIST 1.1測(cè)量腫瘤最大徑（紅線），mRECIST測(cè)量腫瘤強(qiáng)化區(qū)域的最大徑（黃線），EASL、qEASL測(cè)量腫瘤活性部分面積/體積（剔除壞死部分），vRECIST測(cè)量腫瘤總體積（不需要剔除壞死部分）

1.4 圖像分析 由1名具有8年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科主治醫(yī)師及副主任醫(yī)師采用盲法獨(dú)立閱片，在PACS工作站根據(jù)5種療效標(biāo)準(zhǔn)共同確定每例患者的靶病灶（將可測(cè)量病灶定義為靶病灶，每個(gè)患者最多選擇2個(gè)靶病灶[12]），當(dāng)2名醫(yī)師意見(jiàn)不一致時(shí)，由第3名具有20年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科主任醫(yī)師決定。2名醫(yī)師對(duì)所有患者治療前及治療2個(gè)月后CT圖像進(jìn)行獨(dú)立測(cè)量，根據(jù)腫瘤動(dòng)脈期強(qiáng)化區(qū)域范圍，進(jìn)一步觀察門(mén)靜脈期及延時(shí)期的強(qiáng)化方式，從而判定是否腫瘤活性部分，并在動(dòng)脈期CT圖像上測(cè)量RECIST 1.1、mRECIST和EASL，使用系統(tǒng)自帶半自動(dòng)測(cè)量軟件測(cè)量vRECIST及qEASL（圖1）。腫瘤評(píng)價(jià)療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。將所有患者分為治療有效組（CR+PR）和治療無(wú)效組（SD+PD），并根據(jù)公式（1）、（2）計(jì)算客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control response，DCR）。

1.5 HCC腫瘤臨床相關(guān)因素分組 按照性別、靜脈（門(mén)靜脈/下腔靜脈）癌栓（是、否）、肝硬化（是、否）、 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（是、否）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（是、否）、肝炎（乙肝/丙肝）（是、否）、AFP正常（是、否）、腫瘤形態(tài)（不規(guī)則、圓形/類(lèi)圓形）、腫瘤邊界（清楚、模糊）、腫瘤動(dòng)脈期強(qiáng)化方式（均勻強(qiáng)化、不均勻強(qiáng)化）、腫瘤緊鄰肝被膜（是、否）進(jìn)行分組。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）評(píng)價(jià)2名閱片者之間的一致性，5種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)之間的一致性分析采用Kappa檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，治療前后兩組比較進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，治療前后兩組比較進(jìn)行秩和檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Cox回歸模型進(jìn)行單因素及多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 5 種評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)一致性分析及治療療效評(píng)價(jià) 2名醫(yī)師采用5種評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)對(duì)54例患者測(cè)量結(jié)果的信度好（ICC=0.962、0.968、0.922、0.931、0.84）。RECIST 1.1與vRECIST的一致性高（Kappa=0.804），mRECIST與RECIST 1.1、vRECIST的一致性差（Kappa=0.212、0.289），其余標(biāo)準(zhǔn)之間的一致性一般（Kappa=0.4～0.6），見(jiàn)表2。

表2 5種評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)HCC免疫/靶向治療前后結(jié)果的一致性（Kappa值）

2.2 5種評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)治療療效評(píng)價(jià) 54例HCC患者治療前與治療2個(gè)月比較，采用mRECIST時(shí)，治療前后腫瘤變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.187，P＜0.05），其余標(biāo)準(zhǔn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 5種評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)HCC免疫/靶向治療前后療效比較

5種評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)的ORR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.46，P＜0.001），其中采用RECIST 1.1及vRECIST的ORR明顯低于其他3組評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.708、8.199、7.053、13.067、6.000、4.960，P均＜0.05），其他3種標(biāo)準(zhǔn)的ORR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.55、1.824、0.064，P均＞0.05）。5種評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)間DCR 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.468，P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 5種評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)HCC免疫/靶向治療前后療效結(jié)果

2.3 生存期單因素及多因素分析 mRECIST判斷治療無(wú)效組患者的PFS明顯差于有效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；EASL評(píng)價(jià)治療無(wú)效組患者的生存曲線降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.05＜P＜0.15）；其他3種評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖2。臨床相關(guān)因素中，當(dāng)患者伴有靜脈癌栓及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，生存較差（P均＜0.05）。將單因素結(jié)果P＜0.15的因素（mRECIST、EASL、是否伴有靜脈癌栓、是 否伴有肝硬化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、AFP是否正常）代入多因素Cox方程，結(jié)果顯示mRECIST、靜脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可獨(dú)立預(yù)測(cè)中晚期HCC患者的生存期（表5、圖3），其他指標(biāo)均不能獨(dú)立預(yù)測(cè)中晚期HCC患者治療后生存時(shí)間（P＞0.05）。

圖3 中晚期HCC患者的生存曲線。A.采用mRECIST評(píng)價(jià)患者治療是否有效；B.患者伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；C.患者伴有靜脈癌栓；HCC：肝細(xì)胞癌；mRECIST：改良實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

表5 影響中晚期HCC患者PFS的單因素及多因素分析

圖2 中晚期HCC患者不同評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)生存曲線。A.RECIST 1.1；B.vRECIST；C.EASL；D.qEASL；HCC：肝細(xì)胞癌

3 討論

3.1 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀 生存時(shí)間是腫瘤長(zhǎng)期療效的參考指標(biāo)，應(yīng)用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腫瘤療效評(píng)估越發(fā)重要[13]。本研究中2名醫(yī)師采用5種評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)量的信度均較好，提示臨床應(yīng)用均可靠。而經(jīng)過(guò)靶向/免疫治療的HCC患者，腫瘤早期可能僅表現(xiàn)出病灶密度減低，內(nèi)部出現(xiàn)壞死，而不表現(xiàn)為腫瘤長(zhǎng)徑縮小，部分甚至?xí)霈F(xiàn)增大。目前RECIST 1.1應(yīng)用最為廣泛，但是RECIST 1.1與vRECIST僅關(guān)注腫瘤大小的變化，不考慮腫瘤的活性部分及壞死部分，因此存在一定的局限性[14]。本研究中，RECIST 1.1與vRECIST評(píng)估腫瘤療效一致性高，與mRECIST的一致性差，與靳宏虎等[15]的研究結(jié)果一致，可能是因?yàn)閙RECIST需要剔除腫瘤壞死部分，僅測(cè)量腫瘤活性部分。方義杰等[16]研究發(fā)現(xiàn)，采用RECIST評(píng)估病灶療效而不能改變患者的生存時(shí)間。本研究也發(fā)現(xiàn)，在54例中晚期HCC患者中，采用RECIST 1.1與vRECIST時(shí)多數(shù)患者被評(píng)估為SD，明顯低于其他3種評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)，且評(píng)估治療有效的患者也不能延長(zhǎng)其生存期，提示對(duì)于免疫/靶向治療的中晚期HCC患者，不考慮腫瘤壞死及活性部分的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有局限性，可能會(huì)低估患者的療效，對(duì)指導(dǎo)患者治療方案的選擇具有一定的影響。

3.2 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比較 本研究中，mRECIST、EASL及qEASL的一致性一般，與Zhao等[17]的研究結(jié)果大致相符。進(jìn)一步分析顯示，采用mRECIST評(píng)估腫瘤治療前后大小有顯著差異，而使用EASL及qEASL評(píng)估均無(wú)顯著差異；54例中晚期HCC中，mRECIST的ORR稍高于EASL及qEASL，但無(wú)顯著差異。Vincenzi等[18]研究發(fā)現(xiàn)mRECIST能較好地預(yù)測(cè)患者預(yù)后，而Zhao等[17]研究認(rèn)為mRECIST及EASL均不能影響患者的生存時(shí)間。本研究發(fā)現(xiàn)，mRECIST評(píng)估治療有效的患者生存期延長(zhǎng)，且mRECIST評(píng)估患者治療無(wú)效是獨(dú)立影響生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素，EASL及qEASL評(píng)估有效的患者不能延長(zhǎng)生存期，可能因?yàn)楸狙芯考{入的研究對(duì)象均為中晚期HCC，經(jīng)過(guò)免疫/靶向藥物治療后腫瘤的密度減低，壞死區(qū)通常不規(guī)則，強(qiáng)化部分邊緣模糊，增加了邊界勾勒的難度，因此對(duì)于二維及三維的測(cè)量及評(píng)估存在一定的影響；而mRECIST僅測(cè)量腫瘤活性部分的長(zhǎng)徑，操作簡(jiǎn)單，影響因素少，因此準(zhǔn)確性更高，提示對(duì)于靶向/免疫治療的中晚期HCC患者，采用mRECIST進(jìn)行腫瘤療效評(píng)估更準(zhǔn)確、客觀，可以初步判斷患者治療早期進(jìn)展及是否有效，及時(shí)指導(dǎo)、提醒臨床醫(yī)師調(diào)整治療方案。另外，Lee等[19]認(rèn)為是否存在微血管侵犯是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)和預(yù)后的重要因素，與本研究結(jié)果一致，提示中晚期HCC伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、伴有靜脈癌栓是患者生存期下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)此類(lèi)患者的隨診及綜合治療干預(yù)。

3.3 本研究的局限性 ①樣本量較少，后續(xù)研究需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)；②患者靶向/免疫治療方案不完全統(tǒng)一，深入研究中將在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步細(xì)化分層研究。

總之，與其他4種實(shí)體腫瘤評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)相比，mRECIST更適用于對(duì)免疫/靶向治療的中晚期HCC的療效評(píng)估，可以較好地區(qū)分患者的長(zhǎng)期預(yù)后，獨(dú)立預(yù)測(cè)患者的生存時(shí)間，提示這種評(píng)效方法可能更準(zhǔn)確。另外，當(dāng)中晚期HCC伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、靜脈癌栓時(shí)，是獨(dú)立預(yù)測(cè)患者生存期的危險(xiǎn)因素。