性別-年齡-肺功能分期與復合生理指數對特發(fā)性肺纖維化患者死亡風險的預測價值比較研究

蔡博，陳嫻秋，楊文蘭，楊光紅，黃勁，全華，馮永紅，5，6*

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因不明、進行性發(fā)展的致命性肺部疾病[1]。IPF影響著全世界近300萬人，其發(fā)病率隨年齡的增加而急劇升高[2]。盡管吡非尼酮和尼達尼布等新藥的運用給IPF的治療帶來了希望，但IPF的疾病進展瞬息萬變，IPF患者中位生存時間一般為2～3年[3]，急性加重后，其生存時間會縮短至3個月內[4]，死亡率依舊很高。因此，有效地構建和使用IPF死亡風險預測模型，對臨床醫(yī)生評估患者病情、預后及今后的臨床防治工作有著重要的意義。目前已有研究表明，性別-年齡-肺功能（gender，age，and physiologic variables，GAP）評分以及GAP分期對IPF患者的死亡風險均有著較強的預測能力[5]。復合生理指數（composite physiologic index，CPI）可排除肺氣腫、肺動脈高壓的干擾，對IPF疾病嚴重程度提供更為準確的整體評估[6]。國內外研究一般僅應用其中一種模型來進行預測，而哪一種模型更具有優(yōu)勢或臨床應用價值，目前少見報道。本研究使用同一病例數據庫比較GAP分期與CPI對IPF的臨床預測價值，旨在為臨床醫(yī)生評估IPF患者病情、預后及今后的臨床防治工作提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012—2019年在同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院確診的200例IPF患者為研究對象，收集患者初次住院的病例資料，其中男181例（90.5%），女19例（9.5%）；年齡41～85歲，平均年齡（66.0±7.6）歲；臨床癥狀：咳嗽182例（91.0%）、氣促107例（53.5%）、咳痰101例（50.5%）、胸痛10例（5.0%）；臨床體征：Velcro啰音159例（79.5%）、杵狀指29例（14.5%）；合并/并發(fā)癥：低氧血癥68例（34.0%）、心臟疾病39例（19.5%）、肺氣腫33例（16.5%）、肺動脈高壓25例（12.5%）、呼吸衰竭12例（6.0%）、胃食管反流癥6例（3.0%）、慢性阻塞性肺疾病4例（2.0%）。入選標準：（1）符合2018年美國胸科學會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）/日本呼吸學會（JRS）/拉丁美洲胸科協(xié)會（ALAT）制訂的IPF診斷標準[1]；（2）有完整的初次住院臨床記錄：基本臨床資料、肺功能檢查結果、肺部高分辨率CT（HRCT）檢查結果、實驗室檢查結果；（4）同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）初次診斷與末次診斷不符；（2）臨床數據不全，尤其是肺功能檢查時因嗆咳或氣急等原因配合欠佳，未進行彌散功能檢測者；（3）本研究CPI評分時需要完整的一氧化碳彌散量（DLCO）數據，因彌散功能嚴重減退而無法完成者；（4）進行門診或電話隨訪的失訪者。IPF患者的篩選流程見圖1。本研究經同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院倫理委員會審批（K17-006）。

圖1 IPF患者篩選流程圖Figure 1 IPF patients screening flow chart

1.2 方法

1.2.1 GAP模型 GAP評分及分期參照2012年LEY等[7]制訂的標準：（1）性別0～1分：男性1分，女性0分；（2）年齡0～2分：≤60歲0分，61～65歲為1分，>65歲2分；（3）用力肺活量占預計值百分比（FVC%pred）0～2分：>75%為0分，>50%～75%為1分，≤50%為2分；（4）DLCO占預計值百分比（DLCO%pred）0～3分：>55%為0分，>36%～55%為1分，≤36% 為2分，無法完成3分。GAP分期按0～3分為GAP Ⅰ期，4～5分為GAP Ⅱ期，6～8分為GAP Ⅲ期。不同GAP分期患者年齡、氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、氧飽和度（SaO2）、FVC%pred、第1秒用力呼吸末容積占預計值百分比（FEV1%pred）、肺總量所占預計值（TLC%pred）、DLCO%pred、CPI評 分、CPI分組、死亡情況比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；不同GAP分期患者性別、磨玻璃影比例、蜂窩狀影比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 不同GAP分期患者的臨床、影像學、生理學特征比較Table 1 Comparison of clinical，imaging and physiological characteristics of patients by GAP staging

1.2.2 CPI模型 CPI依照WELLS等[8]的預測模型，包括3個參數：DLCO%pred、FVC%pred、FEV1%pred。計算公式：CPI=91.0-（0.65×DLCO%pred）-（0.53×FVC%pred）+（0.34×FEV1%pred）。MURA等[9]發(fā)現CPI評分>41分對IPF患者3年內死亡率的預測具有高度特異性，本研究依此結果將患者分為兩組：CPI評分≤41分，CPI評分>41分。不同CPI評分患者 PaO2、SaO2、FVC%pred、FEV1%pred、TLC%pred、DLCO%pred、磨玻璃影比例、蜂窩狀影比例、GAP分期、死亡率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；不同CPI評分患者年齡、性別、PaCO2比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

表2 不同CPI評分患者的臨床、影像學、生理學特征比較Table 2 Comparison of clinical，imaging and physiological characteristics of patients by CPI score

1.2.3 觀察指標 動脈血氣分析指標（PaCO2、PaO2、SaO2）；Master Screen Diffusion肺功能檢查儀（德國Erich Jaeger公司）檢測肺功能指標，包括FVC%pred、TLC%pred、DLCO%pred、FEV1%pred；HRCT觀察指標（毛玻璃影、蜂窩狀影）；GAP評分及分期；CPI評分及分組；通過電話、門診隨訪以及本院電子信息數據庫獲取IPF患者的生存情況，記錄患者生存時間。本部分研究結局為死亡，生存時間為患者首次確診到死亡時間。患者首次出院后3個月、6個月、1年、之后依次維持在1年/次進行隨訪，隨訪截止至2020-12-08，平均隨訪時間（42.9±1.8）個月。其中死亡67例（33.5%），生存133例（66.5%）。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用成組t檢驗或方差分析進行組間比較；計量資料不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；采用單因素Cox比例風險回歸模型對IPF預后影響因素進行分析；繪制兩模型預測IPF患者死亡率的受試者工作特征曲線（ROC曲線），比較CPI和GAP分期在1年死亡率、2年死亡率、3年死亡率（有29例患者隨訪時間<3年，計算時以缺失數據處理）以及總體死亡率上的ROC曲線下面積（AUC），并使用Medcalc軟件分析兩者的預測效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 IPF患者預后影響因素的單因素Cox比例風險回歸模型分析 以IPF患者生存情況為因變量（賦值：生存=0，死亡=1），以GAP評分（賦值：實測值）、CPI評分（賦值：實測值）、GAP分期（賦值：GAP Ⅰ期=0，GAP Ⅱ期=1，GAP Ⅲ期=2）為自變量，使用單因素Cox比例風險回歸模型進行分析，結果顯示，GAP評分〔HR=1.038，95%CI（1.023，1.054）〕，CPI評分〔HR=1.509，95%CI（1.286，1.771）〕是IPF患者預后的獨立影響因素（P<0.05），且IPF患者的死亡風險隨著GAP及CPI評分增加而增加；GAP Ⅱ期〔HR=2.622，95%CI（1.536，4.475）〕和Ⅲ期〔HR=4.002，95%CI（1.947，8.226）〕IPF患者的死亡風險分別是GAP Ⅰ期IPF患者的2.622倍和4.002倍，見表3。

表3 IPF患者預后影響因素的Cox比例風險回歸模型分析Table 3 Cox proportional-hazards regression analysis of factors potentially affecting the prognosis of IPF patients

2.2 GAP分期和CPI在總體以及不同時間點死亡率的AUC比較 GAP分期預測IPF患者1年內死亡率、2年內死亡率、3年內死亡率、總體死亡率的AUC分別為0.685〔95%CI（0.616，0.749）〕、0.675〔95%CI（0.606，0.740）〕、0.642〔95%CI（0.571，0.708）〕、0.668〔95%CI（0.598，0.733）〕；CPI預測IPF患者1年內死亡率、2年內死亡率、3年內死亡率、總體死亡率的AUC分別為 0.750〔95%CI（0.684，0.809）〕、0.745〔95%CI（0.679，0.804）〕、0.735〔95%CI（0.669，0.795）〕、0.745〔95%CI（0.679，0.804）〕。GAP分期與CPI預測IPF患者2年內死亡率、3年內死亡率、總體死亡率的AUC比較，差異均有統(tǒng)計學意義（Z=2.193，P=0.028 3；Z=2.918，P=0.003 5；Z=2.529，P=0.011 4）；GAP分期與CPI預測IPF患者1年內死亡率的AUC比較，差異無統(tǒng)計學意義（Z=1.799，P=0.072 1），見圖2。

圖2 GAP分期和CPI在總體以及不同時間點死亡率預測能力的受試者工作特征曲線Figure 2 ROC curve of GAP staging and CPI score in predicting the overall mortality and one-，two- and three-year mortality of IPF patients

3 討論

IPF患者肺纖維化過程尚不完全清楚，自然病程變化大，如何更好地識別、預測疾病的進展，提高患者生命質量，給予臨床醫(yī)生更優(yōu)的治療決策是大家關注的話題。近年來，國內外陸續(xù)進行了一系列關于IPF患者疾病嚴重程度及死亡風險預測指標的探索研究，如HRCT得分、分子生物學標志物（金屬蛋白酶7，表面活性劑蛋白A，CC趨化因子配體18）、長期肺功能指標變化等[10-11]。但這些預測模型涉及的因素復雜，需要耗費大量人力及物力，且有些預測指標尚未得到大規(guī)模病例研究的驗證。2012年LEY等[7]基于多中心、回顧性隊列研究結果建立的GAP模型（GAP，多維分析系統(tǒng)，GAP計算器）與2003年WELLS等[8]通過CT觀察IPF疾病嚴重程度發(fā)現的CPI模型是兩種簡單易測的IPF患者臨床預測模型。

在GAP模型中主要關注4個變量：性別、年齡、FVC %pred和DLCO%pred，其是一個二次風險評估系統(tǒng)，包括GAP計算器和GAP分期，通過GAP計算器確立GAP分值，使每個IPF患者的評估個體化，根據其分值的大小可迅速對患者病情嚴重程度做出分期。文獻報道GAP分期一方面用于評估患者疾病風險，預測1～3年的死亡率；另一方面評估診治手段的利弊，特別是患者肺移植前的死亡風險，有利于肺移植受體及時機的選擇，合理利用供體，避免資源的浪費[7，12]。CPI模型整合了肺功能（FVC %pred、FEV1%pred、DLCO%pred）和HRCT影像特征，在制定過程中校正了肺氣腫這一混雜因素[13]，能更好地反映患者肺纖維化程度，臨床實用性更強。這兩種模型分別建立在不同的數據庫基礎上，哪一種模型更具有優(yōu)勢？其預測效能如何？目前尚無結論。所以本文在同一IPF患者數據庫中對兩種模型進行了比較。

由于IPF患者疾病嚴重程度主要體現在肺功能下降、缺氧加重及肺纖維化進展，即蜂窩肺形成[1]，在比較時選取了GAP模型和CPI模型關聯(lián)的臨床參數，即有代表性的動脈血氣指標、肺功能指標和HRCT肺纖維化（蜂窩肺、磨玻璃影）。本研究結果顯示，不同GAP分期及CPI評分的患者FVC%pred、FEV1%pred、TLC%pred、DLCO%pred比較均有統(tǒng)計學差異；不同GAP分期患者PaO2、PaCO2、SaO2比較有統(tǒng)計學差異；不同CPI評分患者PaO2、SaO2比較也存在統(tǒng)計學差異，而對于PaCO2，可能由于校正了肺氣腫的干擾沒有顯示出統(tǒng)計學差異。

本研究中GAP模型與CPI模型一致性較強，GAP分期越高者CPI評分越高。不同CPI評分分組的患者，在GAP分期中也存在統(tǒng)計學差異。GAP與CPI兩模型均能很好地預測IPF患者的死亡率。GAP Ⅰ期、GAPⅡ期、GAPⅢ期患者死亡率分別為21.1%、44.0%、68.8%，不同CPI分期患者死亡率比較有統(tǒng)計學差異，此結果與相關循證醫(yī)學證據一致[14]，可作為IPF患者特定階段下病情評估框架；CPI評分高低也顯示出死亡風險的高低，評分越高者死亡風險越高，CPI評分≤41分與CPI評分>41分患者死亡率比較有統(tǒng)計學差異。單因素Cox比例風險回歸模型結果顯示，GAP評分和CPI評分均是影響IPF患者預后的獨立因素。

本研究結果顯示，CPI在總體以及不同時間點上的AUC均大于GAP分期，與LEE等[15]在韓國進行的一項大型隊列研究結果一致。同時，本研究使用Medcalc軟件比較兩種模型預測效能，發(fā)現CPI在2年內死亡率、3年內死亡率以及總體死亡率的預測能力上明顯優(yōu)于GAP分期。這可能是因為GAP模型存在更多局限性：（1）GAP模型對DLCO%pred指標的依賴性更強，有研究顯示DLCO采集時需要患者的高度配合且患者的肺容量需>1.2 L，易造成患者的選擇偏倚[16]；（2）GAP Ⅲ期患者易被低估，IPF患者病情進展快，很多患者在IPF診斷后可能會出現心力衰竭等嚴重合并癥但在疾病評估時僅被歸于GAP Ⅰ期或Ⅱ期，可能會降低預測的準確性[17]。另外，一項日本的回顧性研究也顯示，GAP Ⅰ期或Ⅱ期的死亡率易被低估而影響模型的預測能力[18]。（3）GAP模型并未校正肺氣腫的影響；同時，與CPI模型爭議多基于肺氣腫的校正上，有研究表明在過度校正肺氣腫后，IPF患者的肺功能情況可能會被過高估計，從而影響IPF死亡率的真實性[19-20]，也有研究認為合并肺氣腫對IPF患者的生存沒有顯著影響[21]。而本研究結果提示，今后臨床醫(yī)生在實際工作中對IPF死亡風險進行預判時，可優(yōu)先選擇CPI模型。

綜上所述，GAP分期和CPI均顯示出較強地預測IPF患者死亡風險的能力，但CPI在總體死亡率、2年內死亡率、3年內死亡率的預測上明顯優(yōu)于GAP分期。然而本研究也存在一些局限性：本研究中初篩確診的IPF患者409例，GAP分期與CPI均排除了未測和無法測量DLCO%pred的患者104例，在有完整臨床指標的305例確診的IPF患者中，105例（34.4%）失訪和死亡時間缺失患者也一并被排除，可能會導致選擇偏移，從而限制這兩種模型的預測能力；同時本研究中兩種預測模型的AUC僅為0.64～0.75，對于結果預測的準確性還有待考證。未來仍需開展大規(guī)模的前瞻性研究，探索并建立更為實用可行的IPF患者的死亡風險預測模型。

志謝：本文作者感謝李惠萍教授對論文的批評指導。

作者貢獻：蔡博進行文章的構思與設計，統(tǒng)計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文；蔡博、陳嫻秋、楊文蘭、楊光紅、黃勁、馮永紅進行研究的實施與可行性分析；蔡博、陳嫻秋、楊文蘭、楊光紅、黃勁、全華進行數據收集；蔡博、陳嫻秋、楊文蘭、全華進行數據整理；蔡博、陳嫻秋、馮永紅進行論文的修訂；馮永紅負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。