亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)浸潤性腺癌風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的建立

梁 晴， 陳書艷

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 200092 2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海 200092

隨著CT篩查的普及，肺結(jié)節(jié)的檢出率不斷增加。根據(jù)CT上是否含有磨玻璃樣成分，肺結(jié)節(jié)可分為亞實(shí)性結(jié)節(jié)(sub-solid nodule, SSN)和實(shí)性結(jié)節(jié)(solid nodule, SN)，亞實(shí)性結(jié)節(jié)進(jìn)一步分為純磨玻璃結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)。亞實(shí)性結(jié)節(jié)具有低度的代謝活性和相對(duì)緩慢的生長速度，但是與實(shí)性結(jié)節(jié)相比，亞實(shí)性結(jié)節(jié)病理為惡性的可能性更大[1]，并且亞實(shí)性結(jié)節(jié)組織學(xué)上常表現(xiàn)為腺癌[2-3]。近年來，肺腺癌已超過鱗癌成為最常見的組織學(xué)類型[4]，以腺癌為病理特征的亞實(shí)性結(jié)節(jié)越來越常見。

2011年國際多學(xué)科新分類增加了原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)等新概念[5]?；诖?，非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)、原位癌(carcinoma in situ，AIS)和微浸潤腺癌(microinvasive adenocarcinoma，MIA)可歸于非浸潤性腺癌，具有良好的預(yù)后，并且手術(shù)方式與浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma, IA)不同。有研究[6]認(rèn)為，純磨玻璃結(jié)節(jié)以原位腺癌或微浸潤腺癌為主，部分實(shí)性結(jié)節(jié)以浸潤性腺癌為主，但總體來看，亞實(shí)性結(jié)節(jié)的浸潤性判斷受檢查技術(shù)和主觀認(rèn)識(shí)等影響，目前尚沒有一個(gè)普遍適用的方法來準(zhǔn)確判斷。因此，對(duì)發(fā)現(xiàn)的肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)作出浸潤程度的正確判斷，可以為制訂合適的臨床診療策略提供參考，有利于改善患者的預(yù)后，避免過度診療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2019年11月至2020年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院心胸外科手術(shù)切除、病理為腺癌的亞實(shí)性結(jié)節(jié)患者221例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)節(jié)直徑≤3 cm；(2)無肺內(nèi)活動(dòng)性炎癥、肺不張、胸腔積液等影像學(xué)表現(xiàn)；(3)肺門、縱隔內(nèi)無腫大淋巴結(jié)(短徑<1 cm)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)；(2)術(shù)前經(jīng)過放、化療；(3)既往肺癌史；(4)轉(zhuǎn)移性癌結(jié)節(jié)；(5)病歷資料不全者。

1.2 臨床資料 包括年齡、性別(男、女)、吸煙史、腫瘤家族史、既往肺外腫瘤病史(有=1；無=0)。

1.3 血清腫瘤標(biāo)志物 采集入院次日清晨空腹靜脈血5 mL，檢測癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、細(xì)胞角蛋白-19片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。正常參考值：CEA<5.2 ng/mL，CYFRA21-1<3.3 ng/mL，CA19-9<39 U/mL，CA125<35 U/mL，超過臨界值記為陽性，低于臨界值記為陰性。聯(lián)合4種腫瘤標(biāo)志物，4種均陰性則記為陰性，否則記為陽性。

1.4 影像學(xué)資料 患者在術(shù)前1個(gè)月內(nèi)均采用Philips iCT 256層螺旋CT掃描儀完成超高分辨率CT靶掃描。CT掃描參數(shù)：準(zhǔn)直0.625 mm×64，掃描野(FOV)250 mm×250 mm，掃描矩陣1 024×1 024，電壓120 kV，電流250 mA。CT資料由2位放射科專家分別進(jìn)行閱片。測量并記錄病灶的位置(上葉=1；其他=0)、結(jié)節(jié)直徑(mm)、實(shí)性部分長徑(mm)、CT值(Hu)、形狀(規(guī)則=0；欠規(guī)則=1)、毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征、空泡征、支氣管充氣征、血管集束征(有=1；無=0)等信息。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 結(jié)果(表1)顯示：221例亞實(shí)性結(jié)節(jié)患者包括AAH 2例、AIS 44例、MIA 102例、IPA 73例。

表1 患者臨床特征及影像學(xué)資料結(jié)果

2.2 亞實(shí)性結(jié)節(jié)浸潤性腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的建立 結(jié)果(圖1)顯示：本研究在最優(yōu)值處繪制2條垂直線得到2種模型。1種是在λmin即誤差均值最小時(shí)所對(duì)應(yīng)的λ，本組數(shù)據(jù)λmin=0.015 453 11，對(duì)應(yīng)11個(gè)變量；另1種是在λ1se即誤差均值在最小值的1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)所對(duì)應(yīng)的最大λ，本組數(shù)據(jù)λ1se=0.069 514 76，對(duì)應(yīng)5個(gè)變量。在λ值到達(dá)一定值之后，繼續(xù)增加模型自變量個(gè)數(shù)并不能很顯著地提高模型性能，因此本研究采用λ1se得到一個(gè)具備優(yōu)良性能但是自變量個(gè)數(shù)最少的模型。

圖1 LASSO回歸篩選變量

結(jié)果(圖2)顯示：運(yùn)用R軟件將數(shù)學(xué)預(yù)測模型可視化，建立了1個(gè)包含5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子的列線圖模型。模型賦值：結(jié)節(jié)直徑(mm)、CT值(HU)、實(shí)性成分直徑(小于等于5 mm =0；大于5 mm=1)、形狀(規(guī)則=0；欠規(guī)則=1)、分葉征(有=1；無=0)。由列線圖可知，圖中每個(gè)因素都對(duì)應(yīng)至上方的分值；根據(jù)每個(gè)患者的實(shí)際情況，找到各因素相對(duì)應(yīng)的分值，通過各項(xiàng)因素得分相加獲得總分，再在浸潤性腺癌的風(fēng)險(xiǎn)軸線上讀出風(fēng)險(xiǎn)值。

圖2 預(yù)測亞實(shí)性結(jié)節(jié)浸潤性腺癌風(fēng)險(xiǎn)的列線圖

2.2.1 模型的區(qū)分度 結(jié)果(圖3)顯示：基于受試者操作特征曲線，列線圖顯示了較好的區(qū)分能力，AUC為0.938(95%CI 0.907～0.968)。

圖3 列線圖模型的ROC曲線

2.2.2 模型的校準(zhǔn)度 應(yīng)用calibration曲線，X軸表示列線圖模型預(yù)測的浸潤性風(fēng)險(xiǎn)概率，而Y軸表示實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)概率，對(duì)角虛直線表示理想模型的預(yù)測。虛曲線表示列線圖的實(shí)際預(yù)測能力，其中更接近對(duì)角線表示更好的預(yù)測能力，圖4顯示列線圖模型與理想模型一致性尚可。

2.2.3 模型的內(nèi)部驗(yàn)證 結(jié)果(圖4)顯示：實(shí)曲線，即通過內(nèi)部驗(yàn)證所得到的模型的校準(zhǔn)曲線，與虛曲線擬合程度較高，代表列線圖模型預(yù)測的概率與實(shí)際概率之間的一致性較高。

圖4 模型的校準(zhǔn)曲線及內(nèi)部驗(yàn)證

3 討 論

近20年來，肺腺癌已經(jīng)超過鱗癌成為最常見的肺癌病理類型。以亞實(shí)性結(jié)節(jié)確認(rèn)為表現(xiàn)的腺癌譜病變一般具有更惰性的自然病程[7-8]，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為磨玻璃結(jié)節(jié)(GGN)是遵循順序式多階段發(fā)展：在病理學(xué)上由AAH發(fā)展到AIS、MIA，然后發(fā)展到浸潤性腺癌[9]。浸潤性腺癌與非浸潤性腺癌在手術(shù)方式上存在著不同選擇。對(duì)于AIS和MIA可采取亞肺葉切除(包括肺段切除和楔形切除)而不需要其他治療，5年生存率接近100%。但是對(duì)于浸潤性腺癌，手術(shù)中不但需要進(jìn)行肺葉切除，還須進(jìn)行淋巴結(jié)系統(tǒng)性清掃，5年生存率最高僅能達(dá)到60%～80%。因此，在術(shù)前評(píng)估浸潤性風(fēng)險(xiǎn)顯得尤為重要。現(xiàn)階段除了組織病理學(xué)，很難較準(zhǔn)確地鑒別兩者。有研究[10]顯示，肺腺癌患者GGN的相關(guān)CT征象，一定程度上可以反映是否發(fā)生浸潤性病變，因此可以在影像學(xué)和組織病理學(xué)之間建立某種聯(lián)系，從而實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)、定量、客觀的評(píng)估。

本研究通過列線圖的方法直觀地建立了浸潤性腺癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。這一模型在預(yù)測特定患者的浸潤性腺癌風(fēng)險(xiǎn)方面有著較好的區(qū)分能力和校驗(yàn)?zāi)芰?。在模型的建立過程中篩選并確定了5個(gè)用來預(yù)測浸潤性腺癌風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，分別是結(jié)節(jié)直徑、CT值、實(shí)性成分直徑、形狀和分葉征。

結(jié)節(jié)的大小是判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)的重要指標(biāo)。Lee等[11]研究了179個(gè)侵襲性病變和93個(gè)侵襲前病變發(fā)現(xiàn)，在pGGN中，侵襲性腺癌(IA)的橫斷面最大徑[(14.0±5.1)mm]較侵襲前病變(AAH+AIS)[(10.3±4.4)mm]更大；在mGGN病灶中，侵襲性腺癌的橫斷面最大徑[(18.1±5.4)mm]較侵襲前病變[(12.6±5.0)mm]更大。本研究數(shù)據(jù)與其結(jié)果一致，并且最終結(jié)節(jié)大小納入模型中，是亞實(shí)性結(jié)節(jié)為浸潤性腺癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素，結(jié)節(jié)越大，浸潤風(fēng)險(xiǎn)越高。

CT值的增加是腫瘤侵襲性的重要預(yù)測因素[12]。磨玻璃密度肺腺癌的CT值高低由腫瘤細(xì)胞侵入正常肺組織導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞基質(zhì)增厚的程度決定，病灶的CT平均值越高意味著浸潤程度越高、侵襲性也越強(qiáng)[13]。Lim等[14]的研究表明，在大于或等于10 mm的純GGN中AIS+MIA的CT平均值[-(625.5±84.42)HU]顯著低于IA[-(507.4±109.13)HU]。Zhan等[15]的研究顯示，在5～10 mm的磨玻璃結(jié)節(jié)中AIS-MIA的CT平均值[-(533.02±132.20)HU]顯著低于IA[-(386.26±149.56)HU]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且CT值大于-449.52 HU是有GGN表現(xiàn)的肺腺癌浸潤性的最佳截?cái)嘀怠?/p>

隨著腫瘤的生長，浸潤成分不斷增加，浸潤性腺癌往往在GGO中出現(xiàn)實(shí)性成分。這在CT上就表現(xiàn)為實(shí)性成分的增大。既往關(guān)于亞實(shí)性結(jié)節(jié)的隨訪指南建議，將實(shí)性成分>5 mm作為手術(shù)干預(yù)的指征。實(shí)性成分<5 mm以MIA多見[16]。若實(shí)性部分直徑>5 mm，則提示浸潤性腺癌的可能性較大[17]。本研究數(shù)據(jù)中以5 mm為分界的實(shí)性成分直徑這一因素進(jìn)入了列線圖預(yù)測模型。Lee等[18]的研究表明，病理侵襲的大小與CT上實(shí)性部分的大小有很強(qiáng)的相關(guān)性。Borczuk等[19]的研究顯示，用實(shí)性成分大小≤5 mm來區(qū)分MIA的特異度為89%。

不同的細(xì)胞增長速度聯(lián)合基質(zhì)反應(yīng)同時(shí)決定了結(jié)節(jié)的形狀和邊緣。病理學(xué)上，分葉征是由于腫瘤邊緣各位置和細(xì)胞的分化速度有所差異，生長程度也不一致而產(chǎn)生。Zhang等[20]的研究表明，在浸潤性腺癌中，葉形以及針狀邊緣被觀察到的概率較高；并且在微浸潤及原位腺癌和浸潤性的GGN中，分葉征的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中浸潤性腺癌分葉的出現(xiàn)率為45.92%，而在微浸潤及原位腺癌中僅為15.11%。Lee等[11]的研究也表明，無分葉征、毛刺征的GGN在浸潤前病變中更為常見。

本研究尚有一些局限性：(1)為回顧性研究，入組的病例都為惡性的可能性大，而接受手術(shù)的病例存在著選擇偏倚。(2)為單中心研究，入組的病例數(shù)有限，沒有對(duì)建立的預(yù)測模型進(jìn)行獨(dú)立的外部驗(yàn)證，進(jìn)一步驗(yàn)證模型的意義。

綜上所述，本研究通過對(duì)221例亞實(shí)性結(jié)節(jié)患者的臨床、影像、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行列線圖模型分析，建立了1個(gè)由結(jié)節(jié)直徑、CT值、實(shí)性成分直徑、形狀和分葉征所構(gòu)建的列線圖模型，并對(duì)這個(gè)模型進(jìn)行了內(nèi)部校驗(yàn)。ROC曲線的AUC值為0.938(95%CI 0.907～0.968)，對(duì)亞實(shí)性結(jié)節(jié)浸潤性風(fēng)險(xiǎn)有較好的預(yù)測價(jià)值，為亞實(shí)性結(jié)節(jié)的個(gè)體化治療提供了一種便捷直觀的參考。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。