基于真實(shí)世界的中醫(yī)藥對(duì)IgA腎病腎功能保護(hù)作用研究

張權(quán)，凌春燕，朱逸云，張先聞，王琳

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032

IgA腎病是指以IgA或IgA為主的免疫復(fù)合物彌漫性沉積在腎小球系膜區(qū)進(jìn)而引起腎損傷為特征的腎小球疾病，其發(fā)病率高居我國(guó)原發(fā)性腎小球疾病首位[1]。研究發(fā)現(xiàn)，IgA腎病多呈慢性持續(xù)性進(jìn)展，約1/3患者起病10年后發(fā)展為終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）[1]。腎功能損害是IgA腎病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，患者一旦出現(xiàn)腎功能減退將加速進(jìn)展[2]，而伴有腎功能損傷的IgA腎病是全球腎病工作者的研究難點(diǎn)。陳以平全國(guó)名老中醫(yī)工作室團(tuán)隊(duì)在治療IgA腎病方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，本研究基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，重點(diǎn)觀察慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）2期及以上IgA腎病短期療效及長(zhǎng)期預(yù)后，回顧性分析中醫(yī)藥治療伴有腎功能減退的IgA腎病的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于2010年1月－2020年6月陳以平全國(guó)名老中醫(yī)工作室門診資料庫(kù)和上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）數(shù)據(jù)庫(kù)，主要包括患者基本信息、診斷信息、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及中藥處方等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)腎穿刺活檢證實(shí)，符合IgA腎病診斷；②經(jīng)CKD-EPI公式計(jì)算，患者估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜90 mL/（min·1.73 m2），符合CKD 2～5期診斷：③連續(xù)服用中藥時(shí)間≥6個(gè)月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①病理診斷合并其他腎臟疾病者；②首診時(shí)腎功能無(wú)減退；③資料不全，無(wú)法判定療效者。

1.4 治療方法

按實(shí)際用藥情況分為中醫(yī)組（純中藥組＋首診前已停激素和免疫抑制劑）及中西結(jié)合組（攜激素免疫抑制劑方案來診＋隨訪時(shí)增加）。

所有患者在原治療基礎(chǔ)（是/否存在原激素免疫抑制治療）上加中藥治療，通過辨證論治予陳以平教授協(xié)定方：尿B方（柴胡、黃芩、白術(shù)等），尿C方（黃芪、黃精、川芎等），腎平方（龜甲、女貞子、白花蛇舌草等），隨證加減，每日1劑，分2次口服。同時(shí)配合CKD一體化治療：如飲食指導(dǎo)，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑降壓，降蛋白，糾正腎性貧血，改善電解質(zhì)紊亂，糾正酸堿失衡等。

1.5 觀察指標(biāo)

起始時(shí)間定義：以加入本研究開始服用中藥時(shí)間為起始時(shí)間。終點(diǎn)時(shí)間定義：若患者在隨訪期內(nèi)結(jié)束治療或進(jìn)入終點(diǎn)事件（進(jìn)入腎臟替代療法或死亡），則末次隨訪即為終點(diǎn)時(shí)間，并記錄患者進(jìn)入終點(diǎn)事件的原因；若在隨訪期內(nèi)未結(jié)束治療，以2020年6月30日前的最后一次隨訪為終點(diǎn)時(shí)間。

收集患者基本信息（年齡、性別、病程、合并疾病等）、實(shí)驗(yàn)室檢查（血肌酐、血尿素氮、血尿酸、血清白蛋白、24 h尿蛋白定量等）、穿刺病理結(jié)論和描述記錄，并定義中重度病理?yè)p害（Lee氏或Hass分級(jí)在Ⅲ級(jí)或以上）。定義終點(diǎn)事件：進(jìn)入腎臟替代療法（血液透析、腹膜透析或腎臟移植）或死亡，記錄終點(diǎn)事件發(fā)生率。收集患者入組前的臨床資料。

比較首診前后患者每月eGFR減退速率、開始中醫(yī)治療后不同療程臨床指標(biāo)，分析CKD 4期及以上患者腎病存活率（某一隨訪時(shí)間段內(nèi)最后一次隨訪時(shí)未進(jìn)入觀察終點(diǎn)的患者占全部隨訪患者的比例）及影響其生存率的危險(xiǎn)因素。對(duì)中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合方案治療IgA腎病的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 數(shù)據(jù)管理方法

數(shù)據(jù)采用同步雙份獨(dú)立錄入專用EpiData3.0數(shù)據(jù)庫(kù)，所有數(shù)據(jù)均進(jìn)行核查（自核、他核）和驗(yàn)收，由質(zhì)控人員全面核查。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，符合偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier法分析腎臟存活率。采用Cox回歸進(jìn)行多因素回歸分析（LR方法），得出獨(dú)立危險(xiǎn)因素，計(jì)算各種因素相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%置信區(qū)間。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入175例IgA腎病患者，年齡16～69歲，病程0.2～26.4年，隨訪時(shí)間6～96個(gè)月，患者一般資料詳見表1。中醫(yī)組和中西結(jié)合組的血清白蛋白、血尿素氮、血尿酸、血肌酐、eGFR、24 h尿蛋白定量、腎臟病理中重度占比組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表1 175例IgA腎病患者一般資料

表2 不同治療方案IgA腎病患者一般資料2組比較

2.2 首診前后每月估算腎小球?yàn)V過率減退速率比較

共122例患者補(bǔ)充獲得入組前的腎功能數(shù)據(jù)。計(jì)算eGFR減退速率[（前一時(shí)間點(diǎn)eGFR－后一時(shí)間點(diǎn)eGFR）÷兩時(shí)間點(diǎn)的時(shí)間差（月）]。首診前患者eGFR減退速率為每月0.39 mL/（min·1.73 m2），首診6個(gè)月患者eGFR減退速率為每月-1.33 mL/（min·1.73 m2），增加中藥后患者首診前后eGFR減退速率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。根據(jù)CKD分期分層，CKD 3～5期患者治療后eGFR減退速率明顯逆轉(zhuǎn)（P＜0.01，P＜0.05）。詳見表3。

表3 首診前后CKD不同分期IgA患者每月eGFR減退速率比較[M（QR），mL/（min·1.73 m2）]

2.3 短期療效相關(guān)指標(biāo)分析

分別觀察CKD 2～4期患者首診后3、6、12個(gè)月的血肌酐、eGFR、血白蛋白、24 h尿蛋白定量變化。CKD 2～3期患者在隨訪的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)與基線水平（0月）比較，各時(shí)間點(diǎn)血肌酐降低、eGFR升高、24 h尿蛋白定量降低、血清白蛋白升高（P＜0.05，P＜0.01）。CKD 4期患者在首診后3、6個(gè)月血肌酐降低、eGFR升高、24 h尿蛋白定量降低、血清白蛋白升高（P＜0.05，P＜0.01），隨訪12個(gè)月時(shí)各指標(biāo)與基線水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。中西結(jié)合組和中醫(yī)組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。CKD 5期患者數(shù)量較少，故未做分析。

表4 CKD 2～4期IgA患者短期療效相關(guān)指標(biāo)分析（±s）

表4 CKD 2～4期IgA患者短期療效相關(guān)指標(biāo)分析（±s）

注：與同一分期0月比較，*P＜0.05，**P＜0.01

分期（例數(shù)） 時(shí)間 血肌酐/（μmol/L） eGFR/[mL/（min·1.73 m2）] 24 h尿蛋白定量/（g/24 h） 血清白蛋白/（g/L）CKD 2期（62例） 0月 100.52±14.68 71.91± 8.77 1.80±1.03 39.25±5.52 3月 90.57±15.53** 82.94±16.75* 1.33±0.98** 41.03±4.63**6月 87.76±16.12** 86.09±17.65** 1.15±1.11** 41.16±4.04**12月 91.77±16.73** 81.50±17.06* 1.25±1.15** 42.05±5.76**CKD 3期（79例） 0月 143.96±25.73 45.45± 8.27 1.73±1.40 38.86±4.70 3月 119.20±25.75** 58.51±15.32** 1.45±1.30** 41.30±4.56**6月 124.54±44.13** 57.24±17.51** 1.47±1.22** 41.09±4.11**12月 130.25±64.85** 56.84±20.25** 1.18±1.01** 41.09±4.46**CKD 4期（28例） 0月 241.57± 57.15 23.43± 3.91 2.26±1.31 38.27±3.20 3月 213.60± 66.82** 29.05± 8.53** 2.04±1.51* 39.08±3.92*6月 239.64±104.07** 28.38±12.14** 1.87±1.30* 39.38±3.93*12月 259.98±118.05 25.05±10.70 1.79±1.16 38.99±3.50

2.4 長(zhǎng)期預(yù)后分析

記錄CKD 4期及以上患者的終點(diǎn)事件，分析腎病存活率。CKD 4期患者有12例（44.4%）進(jìn)入終點(diǎn)事件，CKD 5期患者有4例（66.67%）進(jìn)入終點(diǎn)事件。CKD 4～5期患者1、2、4年生存率分別為75.0%、53.4%、36.1%。生存曲線見圖1。

圖1 CKD 4～5期IgA腎病患者生存曲線

通過Kaplan-Meier生存分析和多因素Cox回歸分析影響其生存率的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，中重度病理類型（RR＝11.07）、治療方式（RR＝0.199）、血清肌酐水平（RR＝1.011）是IgA腎病預(yù)后的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。提示中重度病理類型的終點(diǎn)事件發(fā)生率是非重度病理類型的11.07倍，中西醫(yī)結(jié)合治療相對(duì)于中醫(yī)治療可使終點(diǎn)事件發(fā)生率下降5.03倍（1/0.199），CKD 4期以上IgA腎病患者加入本研究治療時(shí)血肌酐每增加1 μmol/L則發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)將增加1.011%。

3 討論

真實(shí)世界研究是指研究數(shù)據(jù)來自真實(shí)的醫(yī)療環(huán)境，反映實(shí)際診療過程和真實(shí)條件下的患者疾病和健康狀況，從而獲得能證明醫(yī)藥產(chǎn)品有效性及安全性的過程。該研究方法的優(yōu)勢(shì)在于，無(wú)需隨機(jī)方式分配治療，且觀察者可在治療中根據(jù)患者的病情和個(gè)體需求調(diào)整治療措施，可實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)研究期限，方便干預(yù)措施的遠(yuǎn)期效益研究[3-4]。對(duì)于CKD這類病程長(zhǎng)、合并疾病多、并發(fā)癥多、治療過程中常有治療措施調(diào)整的疾病，真實(shí)世界研究方法非常合適。

IgA腎病尚缺乏特效治療，預(yù)后個(gè)體差異較大。血肌酐和大量蛋白尿是IgA腎病預(yù)后不良最可靠的臨床指標(biāo)[2]，表現(xiàn)為大量蛋白尿的IgA腎病患者eGFR下降率可為9 mL/（min·年），而出現(xiàn)腎功能減退，如血肌酐一旦超過265.2 μmol/L（CKD 4期以上），此時(shí)GFR下降率高達(dá)20 mL/（min·年），若無(wú)有效干預(yù)，平均10.2個(gè)月將進(jìn)入ESRD[2]，血肌酐超過265.2 μmol/L被稱為IgA腎病的“不回轉(zhuǎn)點(diǎn)”[5]。本研究顯示，CKD 4期以上IgA腎病患者在加入本研究治療時(shí)血肌酐每增加1 μmol/L，IgA腎病發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)將增加1.011%?；颊叨嘣诔霈F(xiàn)持續(xù)eGFR降低時(shí)尋求中醫(yī)藥治療，在6個(gè)月內(nèi)CKD 2～5期患者eGFR減退速率由每月0.39 mL/（min·1.73 m2）變?yōu)?1.33 mL/（min·1.73 m2），即增加中藥治療后患者eGFR從降低逆轉(zhuǎn)為升高（P＜0.01）。短期（入組3、6、12個(gè)月）療效觀察也顯示，CKD 2～3期IgA腎病患者腎功能得到明顯改善，CKD 4期患者中藥干預(yù)初期腎功能也可得到部分恢復(fù)，從而減緩IgA腎病患者進(jìn)入ESRD的進(jìn)程。以上結(jié)果提示，血肌酐越高、CKD分期越高、越晚增加中醫(yī)藥治療，患者越容易進(jìn)入疾病終末期。故腎功能減退的IgA腎病患者應(yīng)盡早增加中醫(yī)藥治療以延緩腎功能減退進(jìn)展。

病理表現(xiàn)是IgA腎病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，已被證實(shí)是病情進(jìn)展的重要病理改變，包括腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多、節(jié)段硬化或粘連及系膜細(xì)胞增多等[6-7]。本研究參照2012年全球改善腎臟病預(yù)后組織指南[8]定義中重度病理?yè)p害，并驗(yàn)證了中重度病理類型是影響IgA腎病預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。

陳以平教授團(tuán)隊(duì)治療IgA腎病有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)。陳教授認(rèn)為，IgA腎病病機(jī)是“三焦功能紊亂、邪毒彌漫”，提出“斡旋三焦”治法[9]，其關(guān)鍵在于疏通少陽(yáng)樞機(jī)開合，采用和解少陽(yáng)、益氣活血等法調(diào)暢氣機(jī)、燮理陰陽(yáng)，創(chuàng)立腎平方、尿C方、尿B方等，對(duì)IgA腎病患者蛋白尿、血肌酐升高均有較好療效，尤其腎臟病理病變較重且西藥無(wú)有效干預(yù)的重癥型IgA腎病患者，純中藥治療仍能改善24 h尿蛋白定量，臨床總有效率達(dá)60.7%[10]；對(duì)治療IgA腎病Lee氏Ⅲ～Ⅴ級(jí)患者，可有效減少尿蛋白，提升eGFR和血清白蛋白，起到保護(hù)腎功能的良好效果[11]。

本研究顯示，單純中藥或中西藥聯(lián)合應(yīng)用均可改善腎功能減退IgA腎病患者的腎功能，扭轉(zhuǎn)eGFR減退速率。伴腎損傷的IgA腎病進(jìn)展迅速，對(duì)于中重度病理類型患者，中西藥聯(lián)用較單純中藥治療更具優(yōu)勢(shì)。