肝癌經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后栓塞綜合征中醫(yī)治療進(jìn)展

韓明，周軍，魏海梁，郭輝

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712046

肝癌是我國目前常見且惡性程度最高的腫瘤之一[1]。由于早期癥狀并不明顯，肝癌患者就診時(shí)大多已屬中晚期，導(dǎo)致適宜手術(shù)者不足30%[2]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治療中晚期肝癌的最重要手段之一[3]，對(duì)于無法切除的肝臟惡性腫瘤及肝臟轉(zhuǎn)移瘤是一種有效方式[4]。但TACE后產(chǎn)生的并發(fā)癥，尤其栓塞綜合征（postembolization syndrome，PES）嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并延長其住院時(shí)間。中醫(yī)辨證論治肝癌TACE后PES已取得較為滿意效果。茲就中醫(yī)辨治肝癌TACE后PES現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，旨在為相關(guān)臨床治療及研究提供參考。

1 關(guān)于肝癌經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后栓塞綜合征

肝癌TACE后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥包括急性膽囊炎、腹水、膽管損傷、肝膿腫、肝破裂、胃腸道黏膜受損、急性胰腺炎、肺栓塞等，但概率相對(duì)較低[5]，更為常見的是PES，表現(xiàn)為疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐等[6-7]。

目前對(duì)肝癌TACE后PES尚無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，但一般認(rèn)為其主要特征包括疼痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、食欲不振、疲勞、睡眠障礙、抑郁、肝功能損害、白細(xì)胞減少等[8]。在一項(xiàng)單中心回顧性研究中，PES被定義為TACE后6 h以上的疼痛或惡心[9]。有研究將PES定義為疼痛、惡心、嘔吐、發(fā)燒及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平升高[10]。也有學(xué)者將PES的臨床表現(xiàn)分為特異性和非特異性，特異性包括腹痛、惡心、嘔吐和低熱，非特異性包括食欲不振、抑郁、白細(xì)胞減少[11]。PES的病理機(jī)制可能涉及肝細(xì)胞溶解、缺氧、缺血或壞死引起的全身炎癥反應(yīng)，或化療藥物的全身作用。至于TACE后PES的形成，化療藥物的劑量、治療的最大腫瘤大小和女性是潛在危險(xiǎn)因素[12]，心腦血管疾患是重要危險(xiǎn)因素[7]。

2 中醫(yī)相關(guān)認(rèn)識(shí)

2.1 病因病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為，肝癌TACE后PES與肝氣郁結(jié)、脾胃虛損、氣血瘀滯、癌毒阻滯、情志失調(diào)有關(guān)。肝癌患者本身具有肝郁脾虛的證候特點(diǎn)[13]，介入治療加重肝氣郁結(jié)，使氣血運(yùn)行受阻，瘀血凝滯，“不通則痛”；TACE后患者氣津耗傷，陰液虧虛，出現(xiàn)陰虛發(fā)熱；或化療藥物損傷中氣，脾胃虛弱，滋生痰熱之毒，痰熱毒瘀互結(jié)，蘊(yùn)而化熱，但熱勢(shì)不高。另外，TACE后患者多臥床休息，活動(dòng)量減少，更易滋生痰濕，濕邪阻遏中焦氣機(jī)，導(dǎo)致氣機(jī)升降失司，胃氣上逆而出現(xiàn)惡心嘔吐，故葛時(shí)序等[14]認(rèn)為，痰濕內(nèi)阻、中焦氣機(jī)失調(diào)為PES的病機(jī)關(guān)鍵。TACE屬外來毒邪，侵襲肝臟，使肝臟疏泄功能失職[13]，腫瘤長期消耗人體氣血，導(dǎo)致臟腑虛損，TACE及化療藥物加重氣血陰陽失調(diào)，可見疲乏、骨髓抑制等，故張永順等[15]認(rèn)為，TACE后病機(jī)為虛實(shí)夾雜，本虛為氣血虧損，標(biāo)實(shí)為氣滯痰阻血瘀。又疾病本身易使患者郁怒憂思過度，出現(xiàn)肝氣郁結(jié)，心神失常，五臟氣機(jī)不和，氣血失調(diào)，而TACE更致患者情志不暢，心氣耗傷，營血虧虛，最終痰氣郁結(jié)，上蒙清竅而見情志抑郁。總之，TACE后PES病機(jī)為肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)、濕熱蘊(yùn)結(jié)。

2.2 證型演變規(guī)律

目前中醫(yī)對(duì)肝癌TACE后證型演化規(guī)律尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。斯韜等[16]對(duì)介入治療后的312例肝癌患者中醫(yī)證候變化進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)以肝郁氣滯證及濕熱證為主。王傳岱等[17]對(duì)介入治療后的180例肝癌患者中醫(yī)證型變化進(jìn)行回顧性調(diào)查，結(jié)果顯示，脾虛濕困夾瘀證及濕熱蘊(yùn)結(jié)證患者較介入術(shù)前明顯增加。但回顧性研究可能損害數(shù)據(jù)的可靠性，結(jié)論有待完善。

3 治療

臨床上，由于肝癌TACE后PES常多種癥狀同時(shí)出現(xiàn)，西醫(yī)對(duì)癥治療效果不甚滿意，盡管解熱鎮(zhèn)痛藥、止吐藥及細(xì)胞保護(hù)劑等可緩解癥狀，但過多的西藥組合會(huì)加重肝臟代謝負(fù)荷，進(jìn)一步引起胃腸功能紊亂[18]。中醫(yī)辨證論治既能減輕TACE后PES，又能抑制癌瘤，具有標(biāo)本兼治的優(yōu)勢(shì)[19]。中醫(yī)外治法以經(jīng)絡(luò)理論為指導(dǎo)，通過刺激經(jīng)絡(luò)，激發(fā)經(jīng)氣，從而調(diào)整陰陽，益氣和血，調(diào)理臟腑，達(dá)到改善機(jī)體狀態(tài)的目的，且中醫(yī)外治法手段豐富，簡(jiǎn)單易行，經(jīng)濟(jì)方便，通過聯(lián)合運(yùn)用中藥內(nèi)服外敷、針灸按摩、穴位敷貼、耳穴貼壓、五音療法等，在防治TACE后PES方面發(fā)揮巨大優(yōu)勢(shì)，不僅取得顯著成效，且無特殊不良反應(yīng)[20-21]。

3.1 疼痛

盧冬彥等[22]認(rèn)為，TACE后疼痛多由氣機(jī)失調(diào)、瘀血阻滯引起經(jīng)絡(luò)不通所致，遂采用血府逐瘀湯治療獲得滿意效果。肝癌TACE后患者正氣虧虛，脾胃功能較差，中藥內(nèi)服吸收慢，產(chǎn)生療效的時(shí)間較長，而中藥外敷藥效發(fā)揮快，同時(shí)避免肝臟對(duì)藥物的代謝滅活作用，減輕肝臟負(fù)擔(dān)。侯婧悅等[23]對(duì)62例載藥微球栓塞術(shù)后產(chǎn)生疼痛患者應(yīng)用中藥敷貼止痛的綜合療法，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療能夠明顯緩解患者癥狀，且能改善患者的不良情緒。穴位按摩及耳穴埋籽療法能通過疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)氣和血而減輕疼痛。徐靜等[24]對(duì)TACE后產(chǎn)生疼痛的40例肝癌患者采用穴位按摩聯(lián)合耳穴埋籽療法，結(jié)果癥狀明顯減輕，鎮(zhèn)痛藥物劑量相應(yīng)減少。此外，王廷祥等[25]在肝癌患者TACE后1、3、6、24 h應(yīng)用皮內(nèi)針療法，結(jié)果疼痛Ⅱ、Ⅲ級(jí)的病例數(shù)顯著減少，表明皮內(nèi)針療法能有效改善TACE后患者24 h內(nèi)的疼痛。

3.2 發(fā)熱

吳巖等[26]采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)75例TACE后發(fā)熱患者進(jìn)行研究，觀察組較對(duì)照組加用清熱、益氣、養(yǎng)陰等中藥，結(jié)果觀察組有效率明顯提高（P＜0.05）。王立福等[27]對(duì)61例TACE后發(fā)熱患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，治療組在聯(lián)合具有益氣解毒、涼血清熱功效的黃芪、茯苓、穿心蓮、牡丹皮、地骨皮、莪術(shù)等中藥治療后，患者最高體溫及發(fā)熱持續(xù)時(shí)間明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。由此可見，采用清熱解毒、益氣養(yǎng)陰中藥能夠顯著改善患者TACE后出現(xiàn)的發(fā)熱癥狀，充分體現(xiàn)了運(yùn)用中醫(yī)整體觀念在把握疾病病機(jī)總體認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，行“同病異治”的診療特色。Xu等[28]在其回顧性研究中采用具有疏肝健脾、祛邪行氣、化瘀功效的柴胡化積湯聯(lián)合TACE治療無法切除的肝細(xì)胞癌，結(jié)果顯示，柴胡化積湯組患者在發(fā)熱、惡心、嘔吐、食欲差和白細(xì)胞減少癥方面較對(duì)照組減少，提示柴胡化積湯可減少TACE治療后不良反應(yīng)，同時(shí)提高患者總生存率。另外，對(duì)TACE后患者因正氣虛損，外感風(fēng)寒或風(fēng)熱，致衛(wèi)表失和，肌腠郁閉而出現(xiàn)發(fā)熱，臨床上可予荊防敗毒散、銀翹散等加減調(diào)治[29]。

3.3 惡心、嘔吐

崔軍輝[30]認(rèn)為，肝癌患者本身肝臟疏泄失職、肝木抑郁，易誘發(fā)胃腸道反應(yīng)，且TACE更損脾胃，肝氣郁滯加重，致肝氣犯胃而出現(xiàn)惡心嘔吐、食欲不振等，治以疏肝健脾湯可明顯改善患者惡心嘔吐，并降低胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率（P＜0.05）。李輝等[31]認(rèn)識(shí)到肝癌介入術(shù)會(huì)阻滯肝臟經(jīng)脈之氣，導(dǎo)致肝臟疏泄功能失常，促使痰濕、瘀血等標(biāo)實(shí)證進(jìn)一步加重，遂采用化痰祛濕活血法，在肝俞、期門、章門等穴位利用溫膽湯合活絡(luò)效靈丹制成的藥餅進(jìn)行隔藥灸，7 d后患者惡心嘔吐明顯好轉(zhuǎn)，胃液引流量顯著減少；王聃等[32]隔藥灸四花穴也取得良好療效。吉晶等[33]采用耳穴壓豆聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療TACE后不良反應(yīng)的肝癌患者，結(jié)果在減輕惡心、嘔吐方面較對(duì)照組有較明顯優(yōu)勢(shì)，同時(shí)能降低便秘發(fā)生率（P＜0.05）。此外，撳針療法對(duì)TACE后胃腸功能障礙有較好效果[15]。

3.4 肝功能損害

蔣著椿等[34]觀察敷和備化方對(duì)TACE后患者肝功能恢復(fù)的影響，結(jié)果治療2、4周后肝功能指標(biāo)及甲胎蛋白明顯改善（P＜0.05），并在治療2、3周時(shí)患者的疼痛、惡心嘔吐及發(fā)熱亦顯著減輕（P＜0.05），提示敷和備化方能有效改善TACE后患者肝功能異常及癥狀。周用等[35]對(duì)312例TACE后慢性乙型肝炎相關(guān)肝癌患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，觀察組肝功能相關(guān)指標(biāo)明顯改善，且免疫功能得到提高，提示扶正消瘤方能促進(jìn)TACE后患者肝功能恢復(fù)。此外，戴朝明等[36]研究發(fā)現(xiàn)，大黃?蟲丸能明顯改善肝癌患者TACE后肝功能及免疫功能，同時(shí)能明顯降低血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β1及基質(zhì)金屬蛋白酶-2水平，提示大黃?蟲丸能降低肝癌轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。王黎等[37]發(fā)現(xiàn)，華蟾素注射液能改善TACE后肝功能損害及免疫功能減退；相關(guān)Meta分析表明，華蟾素注射液可明顯減輕TACE后不良反應(yīng)，并能改善患者生存質(zhì)量[38]。

3.5 骨髓抑制

馮婭清等[39]研究發(fā)現(xiàn)，益氣扶正湯可改善TACE后患者骨髓抑制、腹痛及發(fā)熱等不良反應(yīng)，顯著提高患者生活質(zhì)量。蔣銳沅等[40]研究顯示，敷和備化方能明顯升高TACE后患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平（P＜0.05），顯著降低CD8+水平（P＜0.05），表明敷和備化方可顯著改善TACE后患者的免疫功能抑制。有報(bào)道，華蟾素亦可減輕TACE后骨髓抑制[41]。路玫等[42]研究化療藥物對(duì)小鼠骨髓細(xì)胞影響機(jī)制發(fā)現(xiàn)，針灸可保護(hù)造血功能、增加外周血白細(xì)胞、減輕化療所致的骨髓抑制，其生物學(xué)機(jī)制可能與降低Notch蛋白，抑制過度激活的Notch信號(hào)通路有關(guān)。該結(jié)果可為針灸治療化療藥物所致骨髓抑制提供新思路。張圣宏等[43]運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)針灸治療放化療所致骨髓抑制的用穴規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，脾俞、腎俞等背俞穴及足三里、大椎是常用穴位。

3.6 抑郁

潘勇娜等[44]采用舒肝解郁膠囊治療消化系惡性腫瘤患者化療期間出現(xiàn)的情志抑郁，結(jié)果抗抑郁組4個(gè)療程后抑郁患者顯著減少。音樂療法因具有放松鎮(zhèn)痛、安神鎮(zhèn)靜、調(diào)理臟腑功能而被用于臨床護(hù)理。章娟等[45]對(duì)92例TACE后患者進(jìn)行個(gè)性化音樂療法結(jié)合放松療法，結(jié)果表明，患者焦慮、抑郁及疼痛可明顯減輕（P＜0.05）；此外，利用穴位按摩聯(lián)合五音療法亦能改善TACE后患者緊張、焦慮心理[20]。

4 小結(jié)

綜上所述，中醫(yī)對(duì)肝癌TACE后PES采取綜合治療措施可顯著改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。針對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)防性治療，達(dá)到“未病先防、既病防變”以減少PES出現(xiàn)，可作為中醫(yī)治療PES新的切入點(diǎn)。盡管目前中醫(yī)研究多以臨床及回顧性研究為主，但在針灸治療PES作用機(jī)制方面也進(jìn)行了基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究的積極探索[42]。隨著研究的不斷深入，以及積累更充分的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，中醫(yī)內(nèi)服外治的作用機(jī)理會(huì)得到更多數(shù)據(jù)支持，從而更有效指導(dǎo)肝癌TACE后PES治療。