一起羊注射伊維菌素同時(shí)口服阿苯達(dá)唑毒副反應(yīng)分析

馮輝/內(nèi)蒙古自治區(qū)興安盟科爾沁右翼前旗巴日嘎斯臺(tái)鄉(xiāng)政府綜合保障和技術(shù)推廣中心 137714

顧艷華/內(nèi)蒙古自治區(qū)興安盟科爾沁右翼前旗獸藥監(jiān)察所 137400

尹志群/內(nèi)蒙古自治區(qū)興安盟科爾沁右翼前旗大壩溝鎮(zhèn)政府綜合執(zhí)法局 137400

1 藥物簡(jiǎn)介

1.1 伊維菌素伊維菌素是由阿維菌素衍生而來的一種大環(huán)內(nèi)酯雙糖類化合物。是新型、光譜、低毒、高效、的抗生素類抗寄生蟲藥。具有觸殺、胃毒作用。滲透力強(qiáng)。對(duì)體內(nèi)體外寄生蟲特別是對(duì)線蟲，昆蟲，螨類具有驅(qū)殺和胃毒作用。并有微弱的熏蒸作用。無內(nèi)吸作用。對(duì)絳蟲、吸蟲、原蟲無效。它不殺蟲卵。伊維菌素是神經(jīng)毒素，干擾神經(jīng)生理活動(dòng)，對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)有抑制作用，影響敏感寄生蟲的取食、活動(dòng)、最終導(dǎo)致神經(jīng)麻痹，使肌肉細(xì)胞失去活力，而導(dǎo)致蟲體死亡。伊維菌素是為神經(jīng)遞質(zhì)γ 酪氨酸的激動(dòng)藥，破壞其介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)突觸傳遞過程，導(dǎo)致蟲體神經(jīng)系統(tǒng)麻痹死亡。使無脊椎動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞與肌肉細(xì)胞內(nèi)以谷氨酸為閥門的氯離子的通透性增強(qiáng)，引起神經(jīng)細(xì)胞和肌肉細(xì)胞超級(jí)化，使寄生蟲麻痹或死亡。

1.1.1 伊維菌素副作用表現(xiàn)廣泛。神經(jīng)系統(tǒng)，消化系統(tǒng)，表現(xiàn)明顯。如：皮疹、瘙癢、淋巴腫大、水腫、發(fā)熱、渾身無力、口吐少量白沫；腹痛、腹瀉、嘔吐、頭低耳耷、昏睡、肌肉震顫；面部或眼瞼水腫；跛行、局部淋巴結(jié)腫大、血壓降低、心動(dòng)過速。觸摸肌肉敏感；輕微咳嗽。超劑量應(yīng)用可引起中毒。無特效解毒藥。伊維菌素的佐劑不同，毒副作用不同。佐劑的性質(zhì)影響藥物的作用，如用聚山梨酯-80 做佐劑，綿羊內(nèi)服伊維菌素用量4000μg／kg時(shí)，仍很安全，但若以丙二醇做佐劑時(shí)則使綿羊持續(xù)2～3d 出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和血紅蛋白尿。犬對(duì)聚山梨酯-80 敏感。

急性中毒6～8h 發(fā)作，最快2h 發(fā)作。表現(xiàn)：嚎叫，不自主地咀嚼，流涎，口吐白沫，肌肉震顫，驚厥。舌頭麻痹，伸出口外。倒地不能站立。四肢滑動(dòng)。心跳呼吸加快。后期出現(xiàn)昏迷。痙攣，哼叫。

慢性中毒較常見。表現(xiàn)：精神沉郁，食欲減退，可視黏膜發(fā)紺。流涎，嘔吐，神經(jīng)癥狀。繼而站立不穩(wěn)，癱倒在地。最后體溫下降，視力減退，失明，倒地不起。2～5d 內(nèi)昏迷死亡。

1.1.2 伊維菌素的使用劑量伊維菌素的推薦使用劑量為每kg 體重頸部皮下注射0.02mL。規(guī)格：按伊維菌素（H2B1a+H2B1b）計(jì) 算100mL ∶1000mg。

伊維菌素皮下注射吸收緩慢，綿羊的半衰期為3～5d。24h 達(dá)到血藥高峰。藥效能維持2 周。

1.2 阿苯達(dá)唑本品為高效廣譜低毒驅(qū)蟲藥，不溶于水，微溶于有機(jī)溶劑。對(duì)牛羊消化道寄生的主要線蟲及幼蟲，牛羊肝吸蟲，動(dòng)物絳蟲，牛羊鞭蟲，動(dòng)物蛔蟲，都有良好的驅(qū)蟲效力。對(duì)牛羊豬的囊尾蚴及豬的腎蟲有一定療效，亦具有明顯的驅(qū)除作用。

1.2.1 毒副作用治療量無任何不良反應(yīng)。劑量大時(shí)可引起神經(jīng)癥狀和消化道反應(yīng)，多為遲發(fā)性反應(yīng)。動(dòng)物表現(xiàn)鼻鏡干燥、四肢癱軟、精神沉郁、以及口吐少量白沫。腸道反應(yīng)明顯，拉稀、腹痛。治療豬囊蟲病時(shí)需要加大藥量，延長(zhǎng)給藥時(shí)間，容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，副作用一般出現(xiàn)在服藥后2～7d。蟲體主要寄生在肌肉中，尤其舌肌，咬肌，心肌，膈肌居多。常發(fā)生舌咽神經(jīng)麻痹，口合而不張，共濟(jì)失調(diào)，抽搐等神經(jīng)癥狀。劑量超大時(shí)，可引起神經(jīng)系統(tǒng)，消化系統(tǒng)嚴(yán)重反應(yīng)，甚至死亡。

1.2.2 藥理作用阿苯達(dá)唑系苯并咪唑類衍生物，其不溶于水，微溶于有機(jī)溶劑，故在腸道內(nèi)吸收緩慢。阿苯達(dá)唑的作用機(jī)理主要是干擾蟲體的能量代謝。抑制蟲體延胡索還原酶的活性，抑制蟲體對(duì)葡萄糖的利用，阻斷ATP 的產(chǎn)生或?qū)е绿窃慕呋駻TP 減少。使蟲體無法生存發(fā)育，或肌肉麻痹而死亡。蟲體的這一糖代謝過程，與宿主體內(nèi)的需氧代謝過程不同，因此對(duì)宿主無害。毒理試驗(yàn)表明，本品毒性小，安全。阿苯達(dá)唑?qū)οx體微管蛋白的親和力顯著高于哺乳動(dòng)物的微管蛋白，因此對(duì)哺乳動(dòng)物的毒性很小。應(yīng)用于動(dòng)物妊娠早期可能伴有致畸和胎兒毒性作用。在治囊蟲病過程中，副反應(yīng)癥狀不明顯。副作用程度與囊蟲數(shù)量、寄生部位及機(jī)體敏感程度及長(zhǎng)期大劑量用藥有關(guān)。只有寄生蟲嚴(yán)重侵襲某些重要器官和組織受害后才能見到病狀。

阿苯達(dá)唑口服后在腸道與組織中的濃度有很大差異，各種寄生蟲在動(dòng)物體內(nèi)寄生部位不同，因此臨床上不同蟲種所采用的劑量療程相差懸殊。

阿苯達(dá)唑在動(dòng)物體內(nèi)殘留時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)某些寄生蟲有預(yù)防作用。

1.3 伊維菌素稀釋佐劑丙二醇和聚山梨酯80丙二醇為無色透明液體。通常作為溶劑和載體廣泛應(yīng)用于制藥中。尤其應(yīng)用于不穩(wěn)定和不溶于水的藥物。應(yīng)用于維生素制劑穩(wěn)定劑、增塑劑、防腐劑；用于保濕劑，用途與外用保濕劑甘油相似。丙二醇對(duì)皮膚可能產(chǎn)生的副作用。濃度在5%以下，一般不會(huì)對(duì)皮膚造成什么影響，過量使用會(huì)對(duì)皮膚造成傷害，尤其是敏感皮膚。丙二醇對(duì)皮膚可能產(chǎn)生的副作用有以下幾種：注射對(duì)皮膚有刺激性；丙二醇具有脂溶性溶劑的特性，滲透性很強(qiáng)，溶解力大，超劑量使用可能會(huì)對(duì)皮膚造成溶脂性危害；丙二醇對(duì)皮膚及黏膜都具有刺激性，濃度越高、劑量大，刺激性越大，引起動(dòng)物機(jī)體發(fā)生過敏反應(yīng)；丙二醇作為注射佐劑應(yīng)用于動(dòng)物時(shí)，常引起動(dòng)物共濟(jì)失調(diào)、角弓反張、昏迷、心律失常等神經(jīng)癥狀，以及肝臟損傷、腎臟損傷，血管內(nèi)溶血等副反應(yīng)。

聚山梨酯80 又稱吐溫80，吐溫-80為油酸酯。為非離子型表面活性劑，對(duì)電解質(zhì)有顯著的抵抗力，親水性強(qiáng)。對(duì)植物油、礦物油、動(dòng)物油脂等均有良好的乳化作用。

2 發(fā)病情況

2021年5 月12 日，興安盟科右前旗大石寨鎮(zhèn)寶林村某養(yǎng)殖戶舍飼養(yǎng)殖的小尾寒羊，在剪除羊毛時(shí)，注射了伊維菌素后發(fā)生毒副反應(yīng)?，F(xiàn)場(chǎng)了解后得知，畜主共舍飼小尾寒羊46 只，24個(gè)月齡以上羊31 只，1～12 個(gè)月15 只。剪毛23 只，發(fā)病23 只，但發(fā)病癥狀輕重不同。畜主介紹，24 個(gè)月以上的羊，尾下皮內(nèi)注射國(guó)標(biāo)伊維菌素3mL。規(guī)格：按伊維菌素（H2B1a+H2B1b）計(jì)算100mL ∶1000mg；同時(shí)口服國(guó)標(biāo)阿苯達(dá)唑8mL（規(guī)格：100mL 阿苯達(dá)唑混懸液含阿苯達(dá)唑10g）。

2.1 臨床癥狀現(xiàn)場(chǎng)觀察發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病的23 只寒羊中，有一只約60kg 寒羊癥狀嚴(yán)重，臥地不起，頭頸向一側(cè)彎曲，呼吸困難，瞳孔放大，嗜睡，肌肉震顫，眼瞼輕微水腫。體溫42℃。

其他病羊普遍表現(xiàn)為：喜歡臥地，頭頸貼地面伸直，周身虛弱無力，后軀不同程度麻痹癥狀，左右搖晃，行進(jìn)中后軀突然麻痹，然后又正常等共濟(jì)失調(diào)癥狀。無目的游走。心跳加快，呼吸加快，有的羊輕微咳嗽，體溫升高，為41～42℃，肌肉不同程度震顫。眼瞼出現(xiàn)不同程度水腫，不食，反芻停止。有的病羊口腔有少量白沫，有點(diǎn)病羊拉黏稠狀稀軟糞便。

2.2 實(shí)驗(yàn)室解剖肝臟、腎臟、脾臟充血腫大，表面有出血點(diǎn)，切面外翻，易碎、無彈性。心包積液，胸腔有積液。肺臟充血。氣管支氣管內(nèi)有少量泡沫狀液體。膀胱內(nèi)尿液中含有大量血紅蛋白。

2.3 治療每只羊注射腎上腺素規(guī)格（1mL ∶1mg）1mL，5h 一次。維生素C 規(guī)格（2mL ∶100mg）10mL，6h 一次。靜脈注射25%葡萄糖60mL，6h 一次。自由飲水，自由采食。第二日好轉(zhuǎn)。

3 對(duì)比觀察

3.1 推薦用量與實(shí)際用量對(duì)比

3.1.1 伊維菌素規(guī)格：按（H2B1a+H2B1b）計(jì)算100mL ∶1000mg。推薦用量為50kg 的羊皮下注射1ml

患病動(dòng)物用量為規(guī)格：按（H2B1a+H2B1b）計(jì)算100ml ∶1000mg，注射3mL。臨床實(shí)驗(yàn)證明給50kg 健康羊頸部皮下注射同產(chǎn)品5ml 無反應(yīng)。

3.1.2 阿苯達(dá)唑規(guī)格：100mL阿苯達(dá)唑混懸液含阿苯達(dá)唑10g。推薦用量為5～8ml?；疾?dòng)物口服8mL 為標(biāo)準(zhǔn)劑量。臨床實(shí)驗(yàn)證明給50kg 健康羊口服同產(chǎn)品12～15ml 無反應(yīng)。

3.2 給藥方式對(duì)比伊維菌素標(biāo)準(zhǔn)給藥方式為頸部皮下注射?；疾?dòng)物給藥方式為尾下皮下注射。

阿苯達(dá)唑的給藥方式為口服（無變化）。

4 結(jié)論

通過對(duì)患病動(dòng)物用藥量，給藥部位、方式、發(fā)病癥狀，臨床實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，所用藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、應(yīng)用范圍、藥物的相互作用、不良反應(yīng)、毒副作用、給藥劑量、藥物劑型、稀釋佐劑等對(duì)比分析，認(rèn)為這群羊副反應(yīng)原因是：

輕度中毒。單獨(dú)超推薦劑量三倍應(yīng)用伊維菌素不發(fā)生中毒，但和阿苯達(dá)唑同時(shí)應(yīng)用，造成毒性累加。表現(xiàn)為伊維菌素及阿苯達(dá)唑輕微中毒癥狀。

過敏反應(yīng)。由于使用丙二醇作為伊維菌素的稀釋佐劑。同時(shí)加大三倍劑量應(yīng)用，加重丙二醇的神經(jīng)性副反應(yīng)發(fā)生和發(fā)展。

用藥部位不當(dāng)會(huì)增加藥物副反應(yīng)發(fā)生率。由于用藥部位靠近尾椎（椎旁神經(jīng)敏感，無肌肉緩沖），造成毒副作用發(fā)作較早。頸部皮下注射本品3～5ml 無副反應(yīng)。因此伊維菌素不適合尾下皮下注射。

藥物診斷證明，患畜使用腎上腺素，25%GI，Vc 后癥狀緩解，主要是針對(duì)過敏反應(yīng)的治療，同時(shí)兼顧輕微中毒反應(yīng)。

5 結(jié)語

這起藥物副作用導(dǎo)致羊發(fā)病是由畜主應(yīng)用驅(qū)蟲藥時(shí)，不按推薦劑量給藥、非推薦部位給藥引起的以過敏反應(yīng)為主的病例，因此應(yīng)用驅(qū)蟲藥物的時(shí)候，一定注意藥物使用劑量，用藥部位，尤其聯(lián)合用藥時(shí)，不得隨意加大使用劑量。探究引起這起小尾寒羊出現(xiàn)副反應(yīng)的原因及治療的正確性就必須深刻剖析伊維菌素、阿苯達(dá)唑的藥理功效、用途、使用劑量、毒副作用等進(jìn)行類比分析，同時(shí)必須了解伊維菌素稀釋佐劑的毒副作用。□