來曲唑在乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中的研究進(jìn)展

孟春艷，張付菊，蘇永平

天津市寧河區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，天津 301500

乳腺癌是女性常見的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率在多數(shù)發(fā)達(dá)國家中居女性常見惡性腫瘤的前幾位。近年來中國乳腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，在中國沿海地區(qū)乳腺癌的發(fā)病率增長(zhǎng)較快。臨床對(duì)乳腺癌的綜合治療方法包括外科手術(shù)切除病灶或全乳根治術(shù)、化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等。乳腺癌是一種激素依賴性全身性疾病。乳腺癌患者中激素受體陽性者約占70%。因此，輔助內(nèi)分泌治療在乳腺癌綜合治療中具有重要地位。他莫昔芬又稱三苯氧胺，是在臨床中使用多年的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物。來曲唑等第3代芳香化酶抑制劑是最常見的輔助內(nèi)分泌治療藥物，其他第3代芳香化酶抑制劑還包括阿那曲唑、依西美坦。服用阿那曲唑可能會(huì)導(dǎo)致乳腺癌患者發(fā)生骨代謝異常。依西美坦更適用于合并高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥、心血管疾病等高危因素的乳腺癌患者。來曲唑是乳腺癌內(nèi)分泌治療中最常用、最經(jīng)典的藥物。近年來，來曲唑因在乳腺癌內(nèi)分泌治療中體現(xiàn)出重要的臨床作用而被視為在乳腺癌內(nèi)分泌治療史上具有里程碑作用的藥物。本文對(duì)來曲唑在乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中的研究進(jìn)展做一綜述，系統(tǒng)性回顧關(guān)于該藥在乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中臨床作用及應(yīng)用價(jià)值的文獻(xiàn)研究，旨在為臨床提供總結(jié)性的參考數(shù)據(jù)。

1 乳腺癌及其內(nèi)分泌治療

作為性腺器官的一種，乳腺的功能水平受機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)的統(tǒng)一調(diào)控。乳腺的正常發(fā)育、生長(zhǎng)依賴于多種激素的協(xié)調(diào)作用。正常的乳腺上皮細(xì)胞中含有雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、雄激素受體等多種激素受體。當(dāng)機(jī)體的內(nèi)分泌調(diào)控異常時(shí)，部分乳腺癌可保留全部或部分激素受體及其功能，其腫瘤生長(zhǎng)與發(fā)育會(huì)受到這些激素環(huán)境的影響，這部分乳腺癌為激素依賴性乳腺癌。研究表明，1/3以上的乳腺癌為激素依賴性乳腺癌，與之有關(guān)的激素主要是雌二醇（estradiol，E）和雌酮（estriol，E）。還有另一類乳腺癌，在其癌變過程中，激素受體幾乎喪失，腫瘤生長(zhǎng)與發(fā)育不再受激素的控制與調(diào)節(jié)，這部分乳腺癌為非激素依賴性乳腺癌?？傊?，乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展與機(jī)體內(nèi)分泌調(diào)控發(fā)生異常有關(guān)。

乳腺癌患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、治療后的近期療效及遠(yuǎn)期生存情況等與其腫瘤生物學(xué)因素有關(guān)。治療方案與乳腺癌患者的臨床獲益密切相關(guān)。1896年Beatson首先報(bào)道了切除女性患者的卵巢可使其乳腺癌縮??；1930年美國生理學(xué)家Doisy等從孕婦尿中分離出了雌素酮，給雄鼠注射雌素酮引發(fā)了乳腺癌；1946年美國醫(yī)學(xué)家Higgins和Ingle的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果為臨床采用內(nèi)分泌激素治療乳腺癌提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。其后多年來，國內(nèi)外學(xué)者在臨床中陸續(xù)開展了內(nèi)分泌療法治療乳腺癌的多項(xiàng)臨床研究，已證實(shí)激素內(nèi)分泌治療可改善乳腺癌患者預(yù)后。E、E激素可通過ER介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄及多肽激素等因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。雌激素可通過腫瘤細(xì)胞的自分泌和旁分泌機(jī)制促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）、表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血清骨鈣素（osteocalcin，OCN）、抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate resistant acid phosphatase，TRAP）、尿羥脯氨酸（hydroxyproline，HOP）等的分泌。多種生長(zhǎng)因子在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖中具有特定作用。雌激素對(duì)維持乳腺癌惡性表型具有重要作用。因此，乳腺癌內(nèi)分泌治療的目的是為了抑制、去除或干擾雌激素的作用?，F(xiàn)有的內(nèi)分泌治療對(duì)激素依賴性乳腺癌更有針對(duì)性。

2 他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用

他莫昔芬是臨床常用的非甾體抗雌激素類藥物。他莫昔芬用于乳腺癌的治療可降低復(fù)發(fā)率和病死率。因此，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦他莫昔芬作為絕經(jīng)后ER陽性乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)藥物。已有研究證實(shí)絕經(jīng)前或絕經(jīng)后乳腺癌患者可從他莫昔芬治療中獲益。但他莫昔芬存在一些潛在的不良反應(yīng)，主要為深靜脈血栓形成。另外，他莫昔芬治療乳腺癌有發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。目前他莫昔芬輔助治療絕經(jīng)前女性乳腺癌患者的臨床獲益尚無定論。以上均限制了他莫昔芬在臨床中的應(yīng)用和推廣。

3 來曲唑在乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中的臨床研究

芳香化酶是一種細(xì)胞色素酶，廣泛存在于卵巢、肝臟、肌肉、脂肪和乳腺癌細(xì)胞中。來曲唑是可逆性結(jié)合的選擇性芳香化酶抑制劑，其作用于雌激素生物合成的最終階段，而不干擾其他固醇類激素的合成，具有更好的針對(duì)性。因此，來曲唑具有強(qiáng)選擇性，可強(qiáng)烈抑制雌激素水平，而對(duì)皮質(zhì)激素和醛固酮的影響很小，不降低腎上腺皮質(zhì)激素水平。來曲唑抑制雌激素生物合成的作用不會(huì)造成雄激素前體的蓄積，因此，與抗雌激素藥物相比，來曲唑具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用，但不影響機(jī)體內(nèi)黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和孕酮（progesterone，P）水平及甲狀腺功能。各項(xiàng)臨床前研究表明，來曲唑?qū)θ砀飨到y(tǒng)及靶器官無潛在毒性。上市后的臨床應(yīng)用實(shí)踐結(jié)果顯示，來曲唑（2.5 mg/d）的不良反應(yīng)主要為輕度或中度，表現(xiàn)為惡心（2%～9%）、頭疼（0%～7%）、骨痛（4%～10%）、潮熱（0%～9%）、體重增加（2%～8%），多數(shù)患者可耐受來曲唑，因此其安全性較高，無誘發(fā)毒副作用的危險(xiǎn)。不同性別、年齡和肝腎功能受損情況的患者不必調(diào)整劑量。以上均有利于來曲唑在臨床中的推廣和應(yīng)用。

2001年來曲唑在美國被批準(zhǔn)上市，是治療絕經(jīng)后乳腺癌患者的一線藥物。1998—2000年，來曲唑國際乳腺癌協(xié)作組在29個(gè)國家201個(gè)中心納入907例局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。其研究結(jié)果顯示，來曲唑治療的總有效率優(yōu)于他莫昔芬（P＜0.01）。對(duì)于絕經(jīng)后晚期乳腺癌，來曲唑優(yōu)于他莫昔芬。截至目前，來曲唑已被20多個(gè)國家推薦作為輔助內(nèi)分泌治療藥物。在中國來曲唑已被證實(shí)對(duì)晚期乳腺癌患者的療效顯著優(yōu)于他莫昔芬。與他莫昔芬相比，無論乳腺癌患者病變位置、受體狀態(tài)如何以及是否接受過抗雌激素輔助治療，經(jīng)來曲唑治療后均可獲益（治療有效率及保乳手術(shù)成功率均較高）。來曲唑一線治療原癌基因ERBB1陽性和（或）ERBB2陽性尤其是ER陽性的乳腺癌患者，能夠提高客觀有效率及2年生存率。

他莫昔芬在臨床中已被廣泛用于治療肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌和宮頸癌等。張柳春的研究納入60例絕經(jīng)后ER陽性或PR陽性的乳腺癌患者，并將患者隨機(jī)分為兩組，每組30例，分別給予來曲唑（2.5 mg口服，每天1次）或他莫昔芬（20 mg口服，每天2次）。結(jié)果顯示，完成3個(gè)周期新輔助內(nèi)分泌治療后，來曲唑組的總有效率（73.0%）高于他莫昔芬組（33.0%）（P＜0.05），兩組的不良反應(yīng)均較輕。該研究表明來曲唑用于絕經(jīng)后乳腺癌的新輔助內(nèi)分泌治療具有可行性。侯曉蘭的研究與張柳春的研究結(jié)果一致，但前者的研究中，采用來曲唑治療的總緩解率略高（85.42%，41/48）。管小青等研究納入絕經(jīng)后期且有合并癥的乳腺癌患者，其結(jié)果也證實(shí)，來曲唑組的總有效率（88.00%，22/25）較他莫昔芬組（63.33%，19/30）高。此外，絕經(jīng)后乳腺癌患者應(yīng)用來曲唑治療可獲得較他莫昔芬治療更高的生活質(zhì)量評(píng)分[（86.3±2.9）分vs（77.5±2.3）分）]。研究表明，來曲唑輔助內(nèi)分泌治療ER陽性或PR陽性晚期乳腺癌患者，可促使PR、ER轉(zhuǎn)陰，經(jīng)來曲唑治療后患者的PR陽性率（48.65%）、ER陽性率（56.76%）均低于治療前（P＜0.05）。

王永霞等應(yīng)用來曲唑治療50例絕經(jīng)后ER陽性或PR陽性的乳腺癌患者，結(jié)果顯示，來曲唑（2.5 mg口服，每天1次）治療的總緩解率為60%（15/25），他莫西芬（10 mg口服，每天2次）治療的總緩解率為32%（8/25），說明來曲唑輔助內(nèi)分泌治療的臨床療效優(yōu)于他莫西芬；且來曲唑治療前、治療后患者的臨床分期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明采用來曲唑輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后ER陽性和（或）PR陽性乳腺癌的近期療效較好，安全可靠，尤其適合用于年齡較大、體弱或伴有其他嚴(yán)重疾病的患者，有利于為縮小手術(shù)切除術(shù)式創(chuàng)造條件。李榮萍等研究也證實(shí)來曲唑治療絕經(jīng)后乳腺癌的療效優(yōu)于他莫西芬。楊梅的研究表明，來曲唑治療絕經(jīng)后乳腺癌可顯著縮小腫瘤，降低血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。該研究認(rèn)為，來曲唑可降低絕經(jīng)后乳腺癌患者的腫瘤分期，使其較他莫昔芬具有更為顯著的臨床優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，來曲唑輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后期乳腺癌患者，較他莫昔芬可更為顯著地改善腫瘤分期，且能夠降低血清VEGF水平，有助于患者獲得更好的預(yù)后。馬媛瑾研究來曲唑治療老年絕經(jīng)后ER陽性或PR陽性乳腺癌的臨床療效，結(jié)果顯示，來曲唑輔助內(nèi)分泌治療的臨床療效優(yōu)于他莫昔芬（P＜0.05）。對(duì)于ER陽性及PR陽性患者，不論人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達(dá)如何，采用來曲唑治療的臨床有效率均高于他莫昔芬，而HER2陽性患者采用他莫昔芬治療的獲益較低。來曲唑治療絕經(jīng)后女性乳腺癌療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，其療效優(yōu)于他莫昔芬?？傊?，已有的研究結(jié)果均顯示來曲唑輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后乳腺癌患者是安全、有效的，優(yōu)于他莫西芬。

研究表明，來曲唑治療絕經(jīng)后ER陽性或PR陽性中晚期乳腺癌的保乳率較高，故推薦其作為年老體弱患者的首選治療方法。與他莫昔芬相比，來曲唑治療絕經(jīng)后老年乳腺癌更安全，患者耐受性更好。在乳腺癌術(shù)后患者中應(yīng)用來曲唑治療可獲得較他莫昔芬治療更高的局部控制率和保乳率。Safra等的BOLERO-2試驗(yàn)中應(yīng)用來曲唑治療HR陽性和HER2陰性的72例晚期乳腺癌患者，結(jié)果表明，患者均可從輔助內(nèi)分泌治療方案中獲益。對(duì)全部患者持續(xù)隨訪11.4個(gè)月，中位生存期為22.9個(gè)月（95%CI：18.5～28.9個(gè)月），85%的患者達(dá)到疾病控制。其最常見的嚴(yán)重（3級(jí)）不良事件主要包括精神障礙（8.3%）、貧血（8.3%）、疲勞（5.6%）?；谝陨弦延械难芯拷Y(jié)果，目前國內(nèi)已將來曲唑作為治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的一線、二線首選用藥，以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選輔助內(nèi)分泌治療藥物。部分觀點(diǎn)也推薦將來曲唑用于乳腺癌術(shù)后輔助治療以使患者獲益。

已有的研究報(bào)道證實(shí)來曲唑在臨床不孕癥的治療中已取得較好的誘導(dǎo)排卵作用，但其在乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療方面的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)及安全性尚存在諸多爭(zhēng)議。目前關(guān)于來曲唑在臨床中的適用人群、用藥劑量、使用時(shí)間及用藥方法尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)有證據(jù)未能說明0.5 mg與2.5 mg來曲唑輔助內(nèi)分泌治療療效和安全性的差異。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，0.5 mg來曲唑不影響既往抗雌激素治療失敗的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的臨床療效，但對(duì)患者遠(yuǎn)期生存率的影響還不確定。目前尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于來曲唑引起深靜脈血栓等潛在不良反應(yīng)的研究報(bào)道。但是已有關(guān)于來曲唑引起高脂血癥和關(guān)節(jié)疼痛的個(gè)案報(bào)道。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，來曲唑在臨床治療乳腺癌方面具有廣闊的應(yīng)用前景。關(guān)于來曲唑的更多循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，有待今后開展前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心、大樣本的臨床研究來獲得。未來，新型靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療乳腺癌將成為趨勢(shì)。新型靶向藥物如雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制劑依維莫司（Everolimus）、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）抑制劑（Alpelisib、Buparlisib和Pictilisib）等的研發(fā)和臨床研究正在逐步進(jìn)行中，有望延長(zhǎng)激素受體陽性晚期乳腺癌患者的總生存期。