基于分布滯后非線性模型分析氣溫對蘭州市蕁麻疹門診人次的影響

張 靜，石春蕊，廖 蓓，韓 磊，潘亞娟，駱志成，郗 群，何 林，王 瑞

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000

2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科，蘭州 730000

3張掖市人民醫(yī)院皮膚科，甘肅張掖 734000

4蘭州大學(xué)第一醫(yī)院信息中心，蘭州 730000

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 5皮膚科 6信息中心，蘭州 730000

蕁麻疹是一種臨床常見的過敏性疾病，主要臨床特征是迅速出現(xiàn)的瘙癢紅斑，其中部分病例可伴有血管性水腫[1- 2]。由于該疾病瘙癢劇烈患者就診率高，給患者生活和社會醫(yī)療資源都造成極大負擔[3- 4]，因此找出影響疾病發(fā)病的因素對于改善患者生活和緩解醫(yī)療資源壓力都顯得十分迫切。既往研究表明，蕁麻疹的發(fā)病主要是由遺傳因素和環(huán)境因素相互作用引起[5]。近年調(diào)查發(fā)現(xiàn)，包括蕁麻疹在內(nèi)的一組變態(tài)反應(yīng)性疾病患病率都出現(xiàn)了逐年增高的趨勢[6- 7]，而這種趨勢已經(jīng)無法用遺傳學(xué)變化來解釋。這使得越來越多的學(xué)者開始關(guān)注到環(huán)境因素對于變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病的影響，而在環(huán)境因素中，氣溫的變化對該組疾病影響十分廣泛[8- 9]。但目前國內(nèi)外關(guān)于氣溫對蕁麻疹影響的定量研究較少，且既往有關(guān)氣溫與蕁麻疹的研究大多使用的是按照時間序列將數(shù)據(jù)分段分析的方法[10- 11]，該方法并不能很好地分析氣溫變化對于疾病的影響。大量研究表明，氣溫對健康影響的暴露反應(yīng)曲線為非線性關(guān)系，且存在滯后效應(yīng)[12- 13]。本課題組曾采用分布滯后非線性模型(distributed lag non-linear models，DLNM)[14]對蘭州市氣溫及蕁麻疹的門診就診人次進行評估[15]，但由于之前的研究并未在模型中控制污染物等與蕁麻疹發(fā)病的相關(guān)因素[16- 17]，因此在完善控制因素及更新樣本量后，本課題組進一步研究了氣溫對蕁麻疹門診人次的影響。本研究通過建立蘭州市日均氣溫與蕁麻疹患者就診量的暴露-反應(yīng)關(guān)系模型，分析氣溫對門診蕁麻疹患者就診量的影響及其滯后效應(yīng)，以期為當?shù)刂贫ㄓ行Э茖W(xué)的預(yù)防措施提供理論依據(jù)。

資料和方法

數(shù)據(jù)收集2011年1月1日至2017年12月31日蘭州市蕁麻疹門診數(shù)據(jù)由蘭州市3所三級甲等醫(yī)院提供，內(nèi)容包括患者的就診時間、性別、年齡、疾病診斷分類碼(ICD- 10)。蕁麻疹病例選擇根據(jù)蕁麻疹最新指南：反復(fù)發(fā)作的皮膚瘙癢性風(fēng)團、血管性水腫或者兩者皆有。根據(jù)性別和年齡的特征將患者分為不同的組，包括：男性、女性，0～14歲、15～59歲、≥60歲。同時期蘭州市每日氣象數(shù)據(jù)由甘肅省氣象局提供，包括日均氣溫(℃)、日均相對濕度(%)?？諝馕廴緮?shù)據(jù)來自蘭州市環(huán)境保護局，包括二氧化硫(SO2)濃度(μg/m3)、二氧化氮(NO2)濃度(μg/m3)、PM10(μg/m3)。

分析方法采用Spearman相關(guān)分析，分析蘭州市各氣象因素和空氣污染物與蕁麻疹門診人次的相關(guān)性。建立DLNM模型，分析氣溫對蕁麻疹門診就診人次的影響，對蕁麻疹門診數(shù)據(jù)和氣象數(shù)據(jù)分別建立交叉基矩陣，日門診就診人數(shù)作為因變量，采用quasi-Poisson連接函數(shù)進行擬合。在控制季節(jié)性、長期趨勢和星期幾效應(yīng)基礎(chǔ)上，采用DLNM模型對氣象因素與蕁麻疹門診人數(shù)的關(guān)聯(lián)進行擬合。氣象因素使用日均氣溫，同時控制日均濕度、污染物的混雜影響，分析日均氣溫與蕁麻疹日就診人次的關(guān)系；并且對氣溫和滯后時間建立二維矩陣，研究氣溫對門診就診人次影響的滯后效應(yīng)。基本模型如下：

log[E(Yt)]=α+βTempt，l+NS(time，ν)+NS(rh，ν)+DOW+holiday+PM10+SO2+NO2

式中：t為觀察日，Yt為觀察日當天的蕁麻疹門診人次，E(Yt)為第t日的預(yù)期蕁麻疹門診人次；α為截距，β為Tempt，l系數(shù)，Tempt，l是應(yīng)用 DLNM 生成的氣溫不同滯后天數(shù)矩陣，ν為自由度，NS為自然樣條函數(shù)，time為對應(yīng)的日期，DOW為星期變量，holiday為假期變量，rh為日相對濕度(%)，PM10/SO2/NO2為大氣污染物PM10、SO2和NO2濃度(μg/m3)。

根據(jù)既往氣溫對變態(tài)反應(yīng)性疾病的相關(guān)研究[18]，以及蕁麻疹Ⅰ型超敏反應(yīng)的潛伏期在20 d左右[19]，因此將最長滯后時間設(shè)定為21 d。繪制不同氣溫在不同滯后天數(shù)下對蕁麻疹門診就診人次影響的三維關(guān)聯(lián)圖。參照既往研究結(jié)果和廣義赤池信息量準則(quasi-likelihood for Akaike’s information criterion，Q-AIC)，將氣溫和相對濕度的自由度定為 3，時間趨勢變量每年的自由度為7[20- 21]。以適宜氣溫10 ℃為參照溫度，分別計算以日均氣溫P5(-4.8 ℃)、P25(2.0 ℃)、P75(19.9 ℃)、P95(25.5 ℃)時不同的滯后時間下的相對危險度(relative risk，RR)值。分析不同性別和年齡組分層后，低溫和高溫對每日蕁麻疹門診人次的影響。

采用R 4.0.2軟件中的 “dlnm”程序包建立DLNM，估計不同日均氣溫與年平均溫度相比的RR。

結(jié) 果

基本情況蘭州市2011年至2017年蕁麻疹和氣象因素及污染物的基本情況見表1。門診共報告蕁麻疹64 787例，日均就診人次25例；其中，男27 367例，女37 415例，男/女比值約為0.73。15～59歲組病例最多，有44 100例，占68.07%。同期氣象數(shù)據(jù)中氣溫、相對濕度、SO2濃度、NO2濃度、顆粒物PM10濃度、日均值分別為11.18 ℃、23.31%、27.38 μg/m3、46.94 μg/m3、132.16 μg/m3。

表1 2011～2017年蘭州市蕁麻疹和氣象因素、污染物的描述性統(tǒng)計Table 1 Descriptive statistics of daily outpatient visits for urticaria，air pollutants，and meteorological variables in Lanzhou，2011-2017

采用Spearman相關(guān)分析蕁麻疹就診人數(shù)與氣象因素和空氣污染之間相關(guān)性，結(jié)果顯示，蕁麻疹日門診人數(shù)與氣溫、NO2濃度之間呈顯著正相關(guān)，與相對濕度、SO2濃度、PM10濃度之間呈顯著負相關(guān)(表2)。

表2 蘭州市氣象因素、大氣污染物與蕁麻疹門診就診人次的Spearman相關(guān)系數(shù)Table 2 Spearman’s correlation coefficients among meteorological factors，air pollutants，and outpatient visits for urticaria in Lanzhou

氣溫對蕁麻疹就診人次的影響氣溫在不同滯后時間與日門診就診人次間呈非線性關(guān)系。與適宜氣溫10 ℃相比，0～10 ℃范圍內(nèi)蕁麻疹門診就診風(fēng)險隨著溫度升高呈現(xiàn)出先升高后下降的趨勢，氣溫為2 ℃，滯后21 d時RR值最大，為1.12(95%CI：1.04～1.20)；>16 ℃時蕁麻疹門診就診風(fēng)險隨著氣溫升高而增加，當氣溫為30 ℃，滯后21 d時RR值最大，為1.52(95%CI：1.35～1.72)。而低溫對蕁麻疹門診就診人次的影響尚未發(fā)現(xiàn)(圖1)。

圖1 氣溫在不同滯后時間下對蘭州市蕁麻疹日就診人次影響的三維關(guān)聯(lián)圖Fig 1 Three-dimensional plot of the relationship between mean temperature and daily outpatient visits for urticaria over 21 lag days

低溫(-4.8 ℃)對全人群的影響未見滯后效應(yīng)，較低溫(2.0 ℃)在累積滯后21 d時達到最高值，較高溫(19.9 ℃)和高溫(25.5 ℃)的累積滯后效應(yīng)在當天開始出現(xiàn)，且氣溫越高，滯后效應(yīng)越明顯，在滯后21 d時19.9 ℃和25.5 ℃的RR值分別為1.20(95%CI：1.12～1.27)、1.39(95%CI：1.31～1.48)(表3)。

表3 不同滯后天數(shù)下氣溫對蕁麻疹門診就診人次的累積效應(yīng)Table 3 The cumulative effect of air temperature on outpatient visits for urticaria in the cases of different lagged days

低溫(-4.8 ℃)對蕁麻疹門診就診人次的影響無滯后效應(yīng)，較低溫(2 ℃)約第18天開始出現(xiàn)累積滯后效應(yīng)。而較高溫(19.9 ℃)和高溫(25.5 ℃)的滯后效應(yīng)則在當天開始出現(xiàn)，在累積滯后21 d時分別達到最大值(圖2)。

圖2 不同氣溫對蕁麻疹門診就診人次影響的累積滯后效應(yīng)圖Fig 2 Lag effect of the influence of air temperature on the outpatient visits for urticaria

氣溫對不同年齡人群蕁麻疹門診就診人次的影響年齡分層分析結(jié)果表明，氣溫對15～59歲人群蕁麻疹門診就診人次影響的敏感性要高于其他年齡組，主要表現(xiàn)為在較低溫和較高溫及高溫時氣溫對其門診就診人次均存在影響；0～14歲人群則主要表現(xiàn)為較高溫和高溫時出現(xiàn)效應(yīng)；老年人對氣溫的反應(yīng)主要表現(xiàn)為低溫時的即時效應(yīng)。與適宜氣溫10 ℃相比，累積滯后 21 d 時，年齡0～14歲人群中高溫(25.5 ℃)對蕁麻疹門診就診風(fēng)險增加的RR最大，為 1.60(95%CI：1.45～1.77)(表4)。

表4 各滯后天數(shù)下氣溫對不同年齡人群蕁麻疹門診就診人次的累積效應(yīng)Table 4 The cumulative effect of air temperature on outpatient visits for urticaria in different age groups in the cases of different lagged days

氣溫對不同性別人群蕁麻疹門診就診人次的影響在不同性別的分層中，氣溫對蕁麻疹門診就診人次的影響在女性群體中效應(yīng)值更高，較低溫、較高溫和高溫均可使女性蕁麻疹門診的就診風(fēng)險增加；男性則主要表現(xiàn)為在較高溫和高溫時會使門診就診風(fēng)險增加。與適宜氣溫10 ℃相比，女性群體在25.5 ℃滯后21 d對蕁麻疹門診就診人次的影響最大，RR為1.43(95%CI：1.33～1.53)(表5)。

表5 各滯后天數(shù)下氣溫對不同性別人群蕁麻疹門診就診人次的累積效應(yīng)Table 5 The cumulative effect of air temperature on outpatient visits for urticaria in different sex groups in the cases of different lagged days

敏感性分析在模型中通過不控制污染物、單獨控制不同的污染物和同時控制污染物得出的結(jié)果如表6所示，其效應(yīng)值變化不大，該模型的穩(wěn)定性較好。

表6 模型調(diào)整了污染物NO2、SO2和PM10的結(jié)果Table 6 The model adjusted results of NO2，SO2，and PM10

討 論

本研究采用DLNM，在控制了可以影響蕁麻疹發(fā)病的相關(guān)因素如相關(guān)污染物和濕度的前提下，分析了蘭州市2011年至2017年氣溫對蕁麻疹門診就診人次的影響，結(jié)果顯示，日均氣溫對蘭州市蕁麻疹日門診就診人次的影響為非線性關(guān)系，且存在滯后效應(yīng)。較低溫和高溫均會使蕁麻疹門診就診風(fēng)險增加，高溫25.5 ℃在滯后21 d時RR值為1.39(95%CI：1.31～1.47)。在滯后時間相同的情況下，氣溫越高門診就診風(fēng)險效應(yīng)值越大。與本課題組以往的相關(guān)研究結(jié)果存在部分差異，分析其原因可能是本課題組現(xiàn)研究較之前的研究增加了1所三級甲等醫(yī)院的數(shù)據(jù)，使得樣本量對蘭州市蕁麻疹流行特點的說明更具有說服力，以往研究的病例數(shù)為22 556例，本次研究病例數(shù)為64 787例，很好地擴大了樣本量，且更新了病例時間。在樣本量和時間都更新了基礎(chǔ)上可能導(dǎo)致兩次研究結(jié)果出現(xiàn)一定差異。

本研究結(jié)果與以往部分國內(nèi)外關(guān)于高溫加重蕁麻疹發(fā)病關(guān)系影響的結(jié)果一致[10- 11，22- 23]，即蕁麻疹的發(fā)病與高溫有關(guān)，氣溫升高對蕁麻疹日門診就診人次增加有一定影響。在本研究中出現(xiàn)的高溫使蕁麻疹門診就診風(fēng)險增加的情況，其原因和機制研究目前尚不明確，分析其原因可能是高溫間接增加了人們接觸到會使蕁麻疹發(fā)病的過敏源，從而增加了其蕁麻疹門診就診風(fēng)險。如氣溫升高更有利于真菌、細菌的繁殖和花草樹木的生長[24- 26]，且高溫時人們穿著減少，也更易直接接觸到致使蕁麻疹發(fā)病的過敏源，從而使蕁麻疹門診就診風(fēng)險增加。也有研究表明，溫度變化會改變?nèi)梭w免疫系統(tǒng)的狀態(tài)[27]，導(dǎo)致機體在高溫時處于更易致敏的狀態(tài)，使蕁麻疹門診就診人次增加，但由于相關(guān)研究較少，故其對蕁麻疹的影響仍有待討論。

低溫時出現(xiàn)的保護效應(yīng)，其原因可能是由于氣溫低時導(dǎo)致容易引起蕁麻疹發(fā)病的相關(guān)過敏源，如真菌、細菌等繁殖減少相關(guān)。此外，低溫時患者外周血管收縮，使其外周血管中的免疫細胞相應(yīng)減少，可能導(dǎo)致患者的變態(tài)反應(yīng)不易被激活，從而對機體產(chǎn)生保護效應(yīng)。

氣象因素不僅影響當天疾病的發(fā)生，對以后數(shù)天疾病的發(fā)病情況也會產(chǎn)生影響，已有很多研究結(jié)果表明氣象要素對疾病的影響具有滯后性[28- 30]。本研究發(fā)現(xiàn)，高溫對增加蕁麻疹患者門診就診風(fēng)險的影響存在滯后影響，其滯后效應(yīng)影響可達21 d。分析其原因可能是氣溫對蕁麻疹發(fā)病影響，可能是通過改變蕁麻疹患者接觸過敏源達到的，如高溫時患者出門概率增高且衣著減少而更易接觸過敏源。其中接觸過敏源引發(fā)蕁麻疹屬于常見的Ⅰ型超敏反應(yīng)，該反應(yīng)存在一定的潛伏期[18]，因此一定程度上導(dǎo)致了氣溫對蕁麻疹就診影響的滯后效應(yīng)。但對于不同滯后天數(shù)時氣溫對蕁麻疹門診就診風(fēng)險不同影響的結(jié)果仍需進一步探究。

本研究進一步在年齡分層中發(fā)現(xiàn)，較高溫和高溫增加了0～14歲和15～59歲人群的蕁麻疹門診就診風(fēng)險，日均溫度每升高1 ℃，門診就診風(fēng)險分別增加1.1%(95%CI：0.1%～2.1%)、0.6%(95%CI：0～1.2%)，且表現(xiàn)為溫度越高門診就診風(fēng)險增加越多，在高溫時的滯后效應(yīng)也更加明顯。而氣溫對≥60歲人群的蕁麻疹就診風(fēng)險影響則表現(xiàn)為低溫時就診風(fēng)險增加，高溫對其就診風(fēng)險的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。這與之前青年人更易受氣溫影響研究的結(jié)果一致[21- 22]，分析原因可能是15～59歲人群由于工作和學(xué)習(xí)的原因?qū)ν獬鲂枨蟾?，更易受到外界氣溫影響。而老年人新陳代謝較年輕人低，故可能導(dǎo)致其對高溫耐受性高[31]。而其在低溫時蕁麻疹門診就診風(fēng)險增加的情況還有待進一步探究。在性別分層中本研究發(fā)現(xiàn)，女性對氣溫的敏感性較高。較低溫、較高溫和高溫對女性蕁麻疹門診人次均有影響，而男性則僅表現(xiàn)為較高溫和高溫的影響，其中，高溫對女性的影響要高于男性，相對于適宜氣溫10 ℃，溫度每升高1 ℃，女性發(fā)病風(fēng)險增高1%(95%CI：0.3%～1.7%)，男性發(fā)病風(fēng)險增高0.7%(95%CI：0.005～1.5%)，與國內(nèi)外研究結(jié)果表現(xiàn)一致[3，4，22- 23]。推測其原因可能是男女性在生理結(jié)構(gòu)上不同，女性體內(nèi)激素變化更加劇烈復(fù)雜，導(dǎo)致女性更易受到溫度變化的影響[32]。

本研究的局限性在于為回顧性研究，未能從氣溫對蕁麻疹發(fā)病影響的機制學(xué)解釋氣溫對于蕁麻疹發(fā)病的影響及其滯后效應(yīng)的變化。蕁麻疹的就診除受氣溫影響外，還可能受到其他因素的混雜影響，如經(jīng)濟因素、氣候因素等。但本研究給出了氣溫與蕁麻疹就診的暴露-反應(yīng)關(guān)系，且找出了敏感人群，這對今后蕁麻疹發(fā)病的研究和預(yù)防有一定的提示作用。

綜上，本研究收集了蘭州市2011年至2017年蕁麻疹的逐日門診就診人次及氣象記錄數(shù)據(jù)，分析該地區(qū)氣溫的變化對蕁麻疹發(fā)病的影響，結(jié)果顯示氣溫較高時能夠顯著增加0～14歲和15～59歲人群的蕁麻疹門診就診風(fēng)險，而低溫則會增加≥60歲人群的蕁麻疹門診就診風(fēng)險。