金玉
目前宮頸癌是唯一一種明確病因的腫瘤疾病。宮頸癌前病變和宮頸癌與機體持續(xù)感染人乳頭瘤病毒(HPV)存在十分密切的關(guān)系[1]。陰道黏膜完整是機體抵抗HPV感染的天然屏障,如陰道黏膜受到破壞,會導(dǎo)致HPV病毒感染機體。HPV主要感染基底細胞,HPV最初游離在機體細胞中,通常不會導(dǎo)致癌變[2]。當(dāng)宿主免疫抵抗能力降低,會使HPV基因與宿主細胞結(jié)合,癌細胞出現(xiàn)永生化,并發(fā)展成為宮頸癌。研究指出,導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)及宮頸癌發(fā)生的主要原因為機體生殖道內(nèi)高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV) 持續(xù)性感染[3]。冷刀錐切術(shù)作為臨床治療CIN的傳統(tǒng)術(shù)式,具有能夠提供臨床檢驗所需的充足樣本量、切緣清晰、更利于臨床病理診斷的優(yōu)點。干擾素屬于蛋白多肽物質(zhì),主要由機體內(nèi)體細胞分泌并合成,具有功能多、生物活性高及可誘生等特點,臨床主要用于調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤及抗病毒等[4]。本研究選取我院2019年6月~2020年1月確診并治療的86例HR-HPV感染致CIN患者,采用冷刀錐切術(shù)聯(lián)合重組α-2b干擾素治療,分析其治療效果。
1.1 一般資料選取我院2019年6月~2020年1月確診并治療的86例HR-HPV感染致CIN患者。按治療方法將患者分為對照組和研究組,對照組43例,年齡20~60歲,平均(41.2±1.9)歲,平均產(chǎn)次(1.3±0.3)次,平均孕次(2.4±0.9)次,CIN分級:Ⅱ級21例,Ⅲ級22例。研究組43例,年齡20~60歲,平均(41.3±1.8)歲,平均產(chǎn)次(1.4± 0.2)次,平均孕次(2.5±0.8)次,CIN分級:Ⅱ級22例,Ⅲ級21例。兩組在基線資料方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),且患者對研究方案均知情同意,此次研究經(jīng)倫理委員會審核、批準。
1.2 納入與排除標(biāo)準納入標(biāo)準:①患者經(jīng)病理證實符合CIN的診斷標(biāo)準[5];②在我院接受冷刀錐切術(shù);③已婚婦女;④知情且簽署同意書。排除標(biāo)準:①合并嚴重的臟器功能不全及障礙者;②病理結(jié)果為炎癥或?qū)m頸癌者;③失訪者;④明顯的盆腔異常者;⑤有腎上腺素使用禁忌證或過敏史者。
1.3 方法
1.3.1 對照組 采用冷刀錐切術(shù)。指導(dǎo)患者在手術(shù)操作床上平臥,腰硬聯(lián)合麻醉,麻醉成功后協(xié)助患者呈截石位。對手術(shù)位置進行常規(guī)消毒并鋪巾,充分顯露患者宮頸,并使用碘伏進行常規(guī)消毒。在宮頸左右兩側(cè)上切緣及下切緣分別注射腎上腺素 (1∶5 000),在病變位置均勻涂抹盧戈氏碘液,以確定病變的具體范圍從而確定手術(shù)區(qū)域。確認未著色位置,在未著色位置之外約0.5cm處作為界限,實施冷刀錐切術(shù)。通常錐高為1.5~2.5cm,錐底寬2.3cm,在切除組織的12點位置進行標(biāo)記,并常規(guī)將所切除組織進行送檢。
1.3.2 研究組 采用冷刀錐切術(shù)聯(lián)合重組α-2b干擾素。冷刀錐切術(shù)的操作方法與對照組完全一致。研究組患者術(shù)后將血跡及分泌物擦拭干凈之后,在陰道后穹窿與宮頸口相接近的位置放置重組α-2b干擾素(陰道泡騰膠囊)1粒/次,連續(xù)用藥14d為1療程,整個用藥過程禁止性生活,逢月經(jīng)期時停用藥物。
1.4 觀察指標(biāo)觀察并比較兩組HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率、轉(zhuǎn)陰所需時間、術(shù)后創(chuàng)面愈合時間、并發(fā)癥(術(shù)后出血、感染及宮頸粘連)發(fā)生率、相關(guān)宮頸微環(huán)境指標(biāo)[白細胞介素4(IL-4)、白細胞介素12(IL-12)及干擾素γ(IFN-γ)]水平。
1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件,計量資料用±s表示,采用t檢驗;計數(shù)資料用率表示,采用χ2檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 兩組HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)陰時間比較研究組轉(zhuǎn)陰率為93.0%(40/43),顯著高于對照組的76.7%(33/43),研究組HPV-DNA平均轉(zhuǎn)陰時間為(3.2±0.3)個月,顯著短于對照組的(5.1±0.7)個月,兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。
2.2 兩組術(shù)后創(chuàng)面愈合時間比較對照組術(shù)后創(chuàng)面平均愈合時間(5.7±1.8)周,研究組術(shù)后創(chuàng)面平均愈合時間(4.1±1.2)周,研究組術(shù)后創(chuàng)面平均愈合時間顯著短于對照組(t=16.845,P<0.05)。
2.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較研究組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。
表1 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]
2.4 兩組相關(guān)宮頸微環(huán)境指標(biāo)水平比較治療后研究組相關(guān)宮頸微環(huán)境指標(biāo):炎癥因子IL-4水平顯著低于對照組(P<0.05);IL-12及IFN-γ水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。
表2 兩組相關(guān)宮頸微環(huán)境指標(biāo)水平比較(pg/ml,±s)
表2 兩組相關(guān)宮頸微環(huán)境指標(biāo)水平比較(pg/ml,±s)
組別 例數(shù) IL-4 IL-12 IFN-γ治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 43 14.5±2.4 11.3±1.5 7.6±1.9 9.1±2.1 8.0±1.1 9.5±2.5研究組 43 14.6±2.5 9.0±0.6 7.5±1.8 11.3±2.6 8.1±1.0 12.1±2.8 t 0.162 18.021 1.574 19.365 2.164 18.744 P>0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05
宮頸癌是臨床十分常見的惡性腫瘤,在發(fā)展中國家發(fā)病率及死亡率均較高,嚴重影響女性生命健康。宮頸癌發(fā)生的主要原因是感染HR-HPV,而感染HR-HPV后機體會自然清除大部分的不致病病毒;患者的臨床轉(zhuǎn)歸受多種原因影響,如陰道內(nèi)環(huán)境、免疫因素及病毒等。近幾年來,宮頸癌的發(fā)生率持續(xù)升高,且開始呈現(xiàn)逐漸年輕化的趨勢[6]。而尚有生育需求的女性需要保留生育功能,所以臨床醫(yī)生需探尋更有效的治療方式使患者的預(yù)后得到更好的改善。
宮頸錐切術(shù)是臨床治療CIN的常用術(shù)式,其主要是將部分宮頸管組織及宮頸移行區(qū)進行錐形切除[7],對宮頸癌前病變及宮頸癌的治療意義重大。宮頸錐切術(shù)包括環(huán)形電切術(shù)及冷刀錐切術(shù)。環(huán)形電切術(shù)是新興術(shù)式,其優(yōu)勢為出血少、手術(shù)時間短等;但在操作過程中電熱效應(yīng)會產(chǎn)生一定的熱損傷,對部分標(biāo)本組織邊緣的病理組織學(xué)診斷產(chǎn)生影響。冷刀錐切術(shù)屬于傳統(tǒng)術(shù)式,其能為臨床病理組織學(xué)診斷提供充足的標(biāo)本組織,且可以產(chǎn)生清晰的切緣,更利于臨床診斷。還有研究指出,相比環(huán)形電切術(shù),冷刀錐切術(shù)的復(fù)發(fā)率更低[8]。因此,臨床上環(huán)形電切術(shù)依舊沒有完全取代冷刀錐切術(shù);直至目前冷刀錐切術(shù)仍是治療宮頸病變的有效術(shù)式。
有研究指出,干擾素既能直接抑制宮頸癌細胞生長,又能抑制宮頸癌細胞相關(guān)基因分子的表達[9]。 對體外培養(yǎng)的實驗細胞使用干擾素,能對宮頸癌細胞的凋亡產(chǎn)生促進作用,同時還能增加表達分子及細胞的強度,進而增加細胞對某些特異性效應(yīng)細胞在殺傷作用方面的敏感性?;谏鲜鰴C制,臨床開始在宮頸感染的治療中使用干擾素,本次研究使用的為重組α-2b干擾素(陰道泡騰膠囊)。本研究結(jié)果提示,研究組HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于對照組(P<0.05),平均轉(zhuǎn)陰時間顯著短于對照組(P<0.05)。這可能因為干擾素的抗病毒作用可以直接在宮頸病變位置發(fā)生作用,并與靶細胞表面的干擾素受體互相結(jié)合;然后對細胞內(nèi)的相關(guān)抗病毒蛋白(如蛋白激酶、2-5A合成酶等)產(chǎn)生誘導(dǎo)作用,阻止合成病毒蛋白質(zhì),對病毒核酸的轉(zhuǎn)錄及復(fù)制產(chǎn)生抑制作用。與此同時,干擾素還具有調(diào)節(jié)免疫作用,增強巨噬細胞的吞噬作用,增強淋巴細胞對靶細胞產(chǎn)生特異性的細胞毒性,進而抑制腫瘤增殖,促使機體自穩(wěn)、防護及免疫監(jiān)視,最終實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤的效果[10]。
本研究結(jié)果顯示,對照組術(shù)后創(chuàng)面平均愈合時間為(5.7±1.8)周,研究組術(shù)后創(chuàng)面平均愈合時間為(4.1±1.2)周,研究組術(shù)后創(chuàng)面平均愈合時間顯著短于對照組(P<0.05)。研究組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。這可能因為本研究在術(shù)后聯(lián)合使用了重組α-2b干擾素,而干擾素能夠?qū)w內(nèi)的孕酮水平及雌二醇水平進行調(diào)節(jié),使陰道內(nèi)環(huán)境得到有效改善,促使其修復(fù)及再生,從而縮短患者的術(shù)后創(chuàng)面愈合時間,降低并發(fā)癥的發(fā)生率[11]。
持續(xù)性的HPV感染會導(dǎo)致機體內(nèi)的Th1細胞不斷向Th2細胞分化,導(dǎo)致相應(yīng)細胞因子水平發(fā)生變化[12]。Th1細胞的代表因子就是IL-12及IFN-γ,是十分重要的抗腫瘤因子。IL-4主要由機體內(nèi)的Th2細胞分泌,能夠?qū)h1細胞不斷向Th2細胞漂移起到促進作用,導(dǎo)致惡性循環(huán),與腫瘤組織生長關(guān)系密切[13]。本研究結(jié)果顯示,治療后研究組相關(guān)宮頸微環(huán)境指標(biāo):IL-4水平比對照組更低(P<0.05),IL-12及IFN-γ水平比對照組更高(P<0.05)。這可能因為干擾素具有調(diào)節(jié)免疫的功能,使患者的免疫功能得到有效改善,從而改善相關(guān)因子水平,改善宮頸微環(huán)境。
綜上所述,HR-HPV感染致CIN患者聯(lián)合使用冷刀錐切術(shù)及重組α-2b干擾素治療,可顯著提高患者的HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率,縮短HPV-DNA轉(zhuǎn)陰及創(chuàng)面愈合時間,減少患者的術(shù)后并發(fā)癥,改善宮頸微環(huán)境。