地屈孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床療效及對患者血清FSH、LH、E2水平的影響

蔡文娟 樊春紅

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡女性常見的一種疾病，其特點(diǎn)是周圍組織的纖維化以及異位內(nèi)膜的周期性出血，容易引發(fā)異位結(jié)節(jié)。此病的主要癥狀為不孕、痛經(jīng)、性交痛、月經(jīng)異常以及盆腔痛，對患者的生活質(zhì)量、身心健康造成嚴(yán)重的影響，因此需要及時(shí)、有效的治療。臨床中治療子宮內(nèi)膜異位癥的主要方式為藥物治療，可以有效減少此類患者卵巢的內(nèi)分泌刺激[1]。地屈孕酮為該病常用的治療藥物，可以預(yù)防雌激素導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜增生、癌變。相關(guān)研究指出，地屈孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果較好，可以有效改善患者的血清相關(guān)指標(biāo)和臨床癥狀[2]。本研究就子宮內(nèi)膜異位癥應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合地屈孕酮治療的效果作一探討。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月～2020年10月我院門診收治的子宮內(nèi)膜異位癥患者108例，隨機(jī)分為兩組。對照組54例，病程1～6年，平均（3.3±2.1）年；年齡23～49歲，平均（38.7±3.3）歲；疾病分期：10例Ⅰ期，18例Ⅱ期，17例Ⅲ期，9例Ⅳ期。研究組54例，病程1～6年，平均（3.1±2.4）年；年齡23～49歲，平均（39.9±4.1）歲；疾病分期：11例Ⅰ期，19例Ⅱ期，16例Ⅲ期，8例Ⅳ期。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)B超確診為子宮內(nèi)膜異位癥者；②進(jìn)行性加劇性痛經(jīng)者；③身體其他指標(biāo)正常者；④有不孕史者；⑤簽訂知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①生殖道異常出血者；②有精神病史者；③3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過藥物、手術(shù)治療者；④有血液或免疫系統(tǒng)疾病者；⑤對所用藥物有禁忌者；⑥伴有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、子宮肌瘤者；⑦身體重要器官存在嚴(yán)重疾患者；⑧有認(rèn)知、語言障礙者。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。且本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法對照組應(yīng)用地屈孕酮，月經(jīng)結(jié)束第2天開始用藥，每天2次，每次1片，共治療半年觀察效果。研究組在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用二甲雙胍，二甲雙胍每天2次，每次500mg，治療6個(gè)月后觀察效果。

1.3 觀察指標(biāo)①觀察對比兩組治療前后的性激素水平，包括雌二醇（E2），孕酮（P），黃體生成素（LH），促卵泡生成素（FSH），應(yīng)用放射免疫法檢測各指標(biāo)；②觀察對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括性欲降低、潮熱、惡心、頭痛、皮疹；③觀察對比兩組治療前后的糖類抗原199（CA199）、糖類抗原125（CA125）水平變化情況；④觀察對比兩組治療前后的血管內(nèi)皮因子（VEGF）和炎性因子變化情況，其中炎性因子包括TNF-α、IL-6，采用雙抗體夾心法檢測；⑤觀察對比兩組治療前、治療4個(gè)月和6個(gè)月后的子宮內(nèi)膜厚度，通過彩超檢查當(dāng)月月經(jīng)前3天的子宮內(nèi)膜厚度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 20.0進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，用%表示，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，用±s表示，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組性激素水平對比兩組治療前E2、P、LH、FSH水平、治療后LH水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；研究組治療后E2、P、FSH水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組性激素水平對比（±s）

表1 兩組性激素水平對比（±s）

組別 例數(shù) E2（pmol/L） P（nmol/L） LH（U/L） FSH（U/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 54 255.39±15.08 157.32±12.06 16.19±4.5912.54±4.22 6.68±1.27 6.46±1.32 5.11±0.73 6.92±0.42研究組 54 255.36±15.14 124.84±10.96 16.13±4.55 7.42±3.37 6.70±1.32 6.44±1.30 5.36±0.62 6.04±0.36 t 1.074 15.339 1.123 15.417 1.108 1.119 1.109 15.341 P>0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比研究組性欲降低、潮熱、惡心、頭痛、皮疹發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[n（%）]

2.3 兩組CA199、CA125水平對比研究組治療后CA125、CA199水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組CA199、CA125水平對比（±s，U/ml）

表3 兩組CA199、CA125水平對比（±s，U/ml）

組別 例數(shù) CA199 CA125治療前 治療后 治療前 治療后對照組 54 44.86±6.7023.53±4.49 43.76±8.2722.94±4.55研究組 54 44.77±6.7314.54±4.35 43.79±8.3312.32±4.14 t 1.119 15.337 1.114 15.341 P>0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.4 兩組VEGF、炎性因子水平對比研究組治療后TNF-α、VEGF、IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組VEGF、炎性因子水平對比（±s）

表4 兩組VEGF、炎性因子水平對比（±s）

注：組內(nèi)比較aP<0.05；組間比較bP<0.05

組別 時(shí)間 VEGF（pg/ml）TNF-α（ng/ml）IL-6（pg/ml）對照組 治療前 191.3±21.3 32.05±5.15 31.14±5.17治療后 157.6±18.2a 23.14±4.24a 23.05±3.49a研究組 治療前 193.4±20.9 32.69±5.79 30.96±5.82治療后 130.1±15.2ab 17.33±4.14ab 18.12±3.04ab

2.5 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度對比研究組治療4個(gè)月、6個(gè)月后的子宮內(nèi)膜厚度低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組子宮內(nèi)膜厚度對比（mm，±s）

表5 兩組子宮內(nèi)膜厚度對比（mm，±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療4個(gè)月 治療6個(gè)月對照組 54 8.71±0.73 7.27±0.62 6.83±0.29研究組 54 8.69±0.72 6.31±0.50 5.99±0.27 t 1.041 9.031 9.152 P>0.05 <0.05 <0.05

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡期女性常見的一種疾病，主要發(fā)生在女性的盆腔組織和器官，常見于子宮直腸陷凹、卵巢、宮骶韌帶等，患者的主要癥狀為性交痛、痛經(jīng)、不孕、月經(jīng)異常，其中痛經(jīng)最為常見，呈進(jìn)行性加重，患者難以忍受，且應(yīng)用止痛藥物效果不理想；其病理體征主要是周期性出血，且部分患者會發(fā)生不同程度的纖維組織增生、粘連[3]。該病是由于子宮內(nèi)膜在子宮腔外生長引發(fā)的疾病，主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)、浸潤、增生?；颊卟≡顑?nèi)出血會引發(fā)炎癥刺激，從而導(dǎo)致疼痛，且病灶會分泌較多前列腺素，促使子宮肌肉攣縮，從而加重疼痛。近幾年，隨著剖宮產(chǎn)、人工流產(chǎn)率不斷提高，該病的發(fā)病率也不斷提高，對患者的日常生活和身心健康造成嚴(yán)重影響[4]。目前臨床中尚無子宮內(nèi)膜異位癥的明確發(fā)病機(jī)制，但較多學(xué)者認(rèn)為此病的發(fā)生和以下因素有關(guān)：①生殖系統(tǒng)發(fā)生異常；②子宮位置發(fā)生改變；③內(nèi)分泌失調(diào)；④多次進(jìn)行流產(chǎn)手術(shù)或剖宮產(chǎn)手術(shù)；⑤月經(jīng)不規(guī)律[5]。由于子宮內(nèi)膜異位癥誘發(fā)因素較多，因此如果未給予及時(shí)有效的治療，會對患者的生命健康造成嚴(yán)重影響[6]。

目前臨床中首選的治療方法是藥物治療，其治療方案需要與患者的年齡、生育情況、病情輕重相結(jié)合，最初臨床中多給予患者雄激素治療，例如睪丸酮類藥物，但此類藥物藥效不強(qiáng)，且副作用大，因此逐漸被摒棄。目前臨床中多給予孕激素類藥物，通過長期、不間斷的服藥，可以對異位內(nèi)膜的活動(dòng)進(jìn)行抑制，加速其萎縮，從而發(fā)揮治療效果[7]。

地屈孕酮是常用的治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物，是一種口服孕激素藥物，對子宮內(nèi)膜分泌有刺激作用，能降低雌激素水平，因此能有效預(yù)防子宮內(nèi)膜增生及癌變的發(fā)生。目前，其在內(nèi)源性孕酮缺少引發(fā)的疾病中廣泛應(yīng)用[8]，用藥后可迅速吸收，且無腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素以及雌激素的作用，不會影響機(jī)體正常的脂代謝；另外用藥后，不會抑制患者的正常排卵，因此不會影響懷孕。地屈孕酮在加速異位內(nèi)膜收縮的同時(shí)可以預(yù)防新內(nèi)膜的異位，且不會損害機(jī)體中的正常內(nèi)膜[9]。二甲雙胍是一種常用的臨床降糖藥物，對機(jī)體的血脂有明顯的調(diào)節(jié)作用，可以有效改善機(jī)體中胰島素的抵抗作用，同時(shí)降低機(jī)體中的游離脂肪酸水平，有效提高胰島素敏感度[10]。另外，其對機(jī)體中的AMPK信號通道有激活作用，從而有效抑制細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療子宮內(nèi)膜增生的目的。有研究指出[11]，二甲雙胍對多囊卵巢綜合征和子宮內(nèi)膜癌的治療效果較好。且聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍與地屈孕酮，相較于單一用藥效果更佳，可以有效改善患者的癥狀，加速康復(fù)。兩者聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮協(xié)同作用，降低患者的復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率，同時(shí)可以提高對雌激素的抑制作用。

LH可以增強(qiáng)排卵，而FSH可促進(jìn)卵泡成熟、發(fā)育，兩者共同作用可以在機(jī)體中形成黃體，加速孕激素的分泌。而E2是通過卵泡進(jìn)行分泌，對子宮內(nèi)膜的增殖期到分泌期有促進(jìn)作用，通過對上述性激素水平的測定，可以有效評估患者的內(nèi)分泌功能和治療效果[12]。本研究對照組應(yīng)用地屈孕酮，研究組應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合地屈孕酮，結(jié)果顯示，兩組治療前E2、P、LH、FSH水平、治療后LH水平對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；研究組治療后E2、P、FSH水平低于對照組（P<0.05），說明聯(lián)合用藥可以有效改善患者的性激素水平，對病情的改善有重要意義。分析原因是患者患病后，性激素中的P、E2、FSH水平均會上升，而二甲雙胍聯(lián)合地屈孕酮可以有效降低機(jī)體中的P、FSH、E2水平，從而降低機(jī)體中的性激素水平，加速異位內(nèi)膜的萎縮變性，從而有效地改善患者病情[13]。腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199在疾病的診斷中敏感性較高，是常用的療效觀察、輔助診斷的重要指標(biāo)；相關(guān)研究指出，子宮內(nèi)膜異位癥患者機(jī)體中的腫瘤標(biāo)志物水平會高于正常人，且水平與患者病情嚴(yán)重程度呈正比[14]。本結(jié)果顯示，研究組患者性欲降低、潮熱、惡心、頭痛、皮疹發(fā)生率低于對照組（P<0.05）；研究組治療后CA125、CA199水平低于對照組（P<0.05），表明聯(lián)合用藥可以有效降低患者機(jī)體中的腫瘤標(biāo)志物水平，從而有效地縮小、去除腫瘤病灶，有利于病情的快速恢復(fù)，且不良反應(yīng)少，安全性高，治療效果較好。

TNF-α以及IL-6均為炎性因子指標(biāo)，對異位內(nèi)膜的種植有促進(jìn)作用；VEGF是血管內(nèi)皮因子，也是重要的一種促血管生長因子，異位的內(nèi)膜在種植中需要血供充足，而VEGF可以誘導(dǎo)機(jī)體生成新的血管，有利于移位內(nèi)膜的增殖、生長[15]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后TNF-α、VEGF、IL-6水平低于對照組（P<0.05）；研究組治療4個(gè)月、6個(gè)月后的子宮內(nèi)膜厚度低于對照組（P<0.05），表明聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物可以有效降低患者機(jī)體中的炎性因子水平，從而有效降低炎性反應(yīng)，與此同時(shí)還可有效降低機(jī)體中的VEGF水平，從而對異位內(nèi)膜的增生、生長進(jìn)行抑制，且可以改善患者的子宮內(nèi)膜厚度，加速患者康復(fù)。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥患者應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合地屈孕酮治療效果較好，可以有效改善患者的性激素、炎癥因子和血管內(nèi)皮因子水平，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率和腫瘤標(biāo)志物水平，改善子宮內(nèi)膜厚度，提高治療效果，安全性高，值得推廣和應(yīng)用。