早產(chǎn)兒暫時(shí)性低甲狀腺素血癥的影響因素分析

單照茜 宋春蘭 朱琳 崔君浩

早產(chǎn)兒暫時(shí)性低甲狀腺素血癥（Transient hypothyroxinemia of premature，THOP）是早產(chǎn)兒暫時(shí)性甲狀腺功能障礙最常見的類型，主要表現(xiàn)為四碘甲狀腺原氨酸（T4）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平低，但促甲狀腺激素（TSH）正常[1，2]。研究表明，甲狀腺激素對(duì)嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)及體格發(fā)育極為關(guān)鍵[2]。維生素D是一種類固醇衍生物，早產(chǎn)兒維生素D缺乏和不足的發(fā)生率較高[3]，出生后補(bǔ)充維生素D已成為共識(shí)[4]。研究發(fā)現(xiàn)維生素D與多種早產(chǎn)兒疾病，如呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、黃疸及早產(chǎn)兒感染性疾病等具有一定的相關(guān)性[5～9]。體外研究顯示，維生素D可調(diào)節(jié)垂體TSH分泌及促進(jìn)大鼠甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)[10]。但目前有關(guān)早產(chǎn)兒維生素D水平與甲狀腺功能關(guān)系的研究較少。本研究旨在進(jìn)一步研究維生素D水平與早產(chǎn)兒THOP的關(guān)系，為防治早產(chǎn)兒THOP提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2019年1～12月胎齡<36周并于出生后24h入住我科的早產(chǎn)兒437例為研究對(duì)象。根據(jù)生后7d是否診斷為THOP分為THOP組和非THOP組。排除標(biāo)準(zhǔn)：母親患甲狀腺疾病、孕期吸煙、應(yīng)用影響甲狀腺功能藥物，早產(chǎn)兒患嚴(yán)重先天性畸形及資料不完整者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集母親分娩時(shí)年齡、學(xué)歷、孕期合并癥、產(chǎn)前3個(gè)月補(bǔ)充維生素D及產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素情況。目前我國(guó)孕產(chǎn)婦維生素D推薦攝入量為600U/d[11]。故根據(jù)產(chǎn)婦產(chǎn)前3個(gè)月補(bǔ)充維生素D的情況分為未補(bǔ)充、補(bǔ)充不足（間斷補(bǔ)充或每日補(bǔ)充<600U/d）和足量補(bǔ)充（每日補(bǔ)充≥600U/d）。記錄早產(chǎn)兒胎齡、出生體重、性別、分娩方式、是否為多胎、Apgar評(píng)分、出生季節(jié)、是否應(yīng)用白蛋白、多巴胺（DA）、肺泡表面活性物質(zhì)（PS）以及機(jī)械通氣等情況。

1.2.2 標(biāo)本采樣及檢測(cè) 采集早產(chǎn)兒出生時(shí)和出生后7天清晨空腹外周靜脈血2ml。免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和TSH。采用英國(guó)IDS公司酶聯(lián)免疫試劑盒進(jìn)行25-（OH）D檢測(cè)。操作步驟均嚴(yán)格按照說(shuō)明書執(zhí)行。患兒治療方案均相對(duì)穩(wěn)定，且無(wú)維生素類藥物及鈣劑服用史。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①THOP診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清TT4濃度在出生后第7天總體所測(cè)值的第10百分位（P10）以下，TSH濃度在正常范圍或低于正常范圍（<10μIU/ml）[12]。②按照《兒童微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏防 治建議》，血清25-（OH）D>20ng/ml（50nmol/L）為正常，15～20ng/ml（37.5～50nmol/L）為不足，<15ng/ml （37.5nmol/L）為缺乏，≤5ng/ml（12.5nmol/L）為嚴(yán)重缺乏[13]。③PS應(yīng)用指征：胎齡小于28周，無(wú)論母親分娩前是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；新生兒出生后出現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸困難，且胸片提示呼吸窘迫綜合征。機(jī)械通氣指征：參見《實(shí)用新生兒學(xué)》[1]。DA應(yīng)用指征：低血壓經(jīng)擴(kuò)容不能糾正、排除血容量不足且持續(xù)4h以上的少尿或無(wú)尿。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；單因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早產(chǎn)兒一般情況比較本研究共納入437例早產(chǎn)兒，其中THPO組59例、非THOP組378例。兩組在分娩方式、性別、多胎、小于胎齡兒、窒息、出生季節(jié)、持續(xù)氣道正壓通氣治療（CPAP）應(yīng)用方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。THOP組患兒在胎齡和出生體重方面顯著低于非THOP組，而在應(yīng)用PS、應(yīng)用DA、機(jī)械通氣及出生時(shí)和出生后7天25-（OH）D缺乏與嚴(yán)重缺乏占比方面顯著高于非THOP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組在出生時(shí)25-（OH）D及出生后7天25-（OH）D的各個(gè)缺乏程度方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 早產(chǎn)兒一般情況比較[n（%）]

2.2 母親一般情況比較兩組在母親受教育程度、產(chǎn)前激素應(yīng)用、妊娠期糖尿病、產(chǎn)前維生素D補(bǔ)充方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但THOP組母親年齡和妊娠期高血壓發(fā)生率均高于非THOP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 母親一般情況比較[n（%）]

2.3 兩組早產(chǎn)兒出生時(shí)和出生后7天血清25-（OH）D 水平比較兩組早產(chǎn)兒在出生時(shí)和出生后7天的25-（OH）D水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組出生后7天的25-（OH）D水平均低于出生時(shí)的，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組早產(chǎn)兒出生時(shí)和出生后7天血清25-（OH）D 水平比較（±s，nmol/L）

表3 兩組早產(chǎn)兒出生時(shí)和出生后7天血清25-（OH）D 水平比較（±s，nmol/L）

組別 例數(shù) 出生時(shí) 出生后7天 t P THOP組 59 34.74±11.12 21.79±12.05 9.18 <0.05非THOP組 378 42.76±4.90 36.46±17.87 6.63 <0.05 t-9.44 -6.09 P<0.05 <0.05

2.4 早產(chǎn)兒發(fā)生THOP影響因素的Logistic回歸分析單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：胎齡、出生體重、應(yīng)用PS、DA、機(jī)械通氣、母親年齡、妊娠期高血壓、出生時(shí)25-（OH）D和出生后7天25-（OH）D是THOP的影響因素，其中胎齡和出生體重是保護(hù)因素，應(yīng)用PS、DA、機(jī)械通氣、母親年齡、妊娠期高血壓、出生時(shí)25-（OH）D和出生后7天25-（OH）D是發(fā)生THOP的危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 早產(chǎn)兒發(fā)生THOP的單因素Logistic回歸分析

續(xù)表4

3 討論

甲狀腺激素在早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育中具有重要作用，即使圍產(chǎn)期存在暫時(shí)性甲狀腺功能低下也可能導(dǎo)致早產(chǎn)兒不可逆的腦損傷，引起早產(chǎn)兒認(rèn)知能力下降、腦癱等。THOP是最常見的甲狀腺功能低下的表現(xiàn)，特征性表現(xiàn)為TT4和FT4明顯降低，但TSH水平正常[14]。THOP多見于早產(chǎn)兒，尤其是早產(chǎn)極低出生體重兒，可能由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸發(fā)育不成熟導(dǎo)致暫時(shí)性的甲狀腺功能障 礙[15]。但THOP的病因尚不完全明確，目前維生素D 在肌肉、心血管、糖尿病、癌癥、自身免疫和炎癥反應(yīng)等中的作用逐漸被關(guān)注[16]，而其與甲狀腺疾病的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。多個(gè)研究表明，維生素D缺乏和（或）維生素 D受體基因多態(tài)性可影響免疫細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致甲狀腺損傷[17～19]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)出生后第7天T4降至最低值，且由于TT3、FT4、FT3、TSH及甲狀腺球蛋白在THOP評(píng)估中存在局限性和非特異性，因此第7天時(shí)的TT4值被認(rèn)為更適宜用于評(píng)價(jià)早產(chǎn)兒是否發(fā)生THOP[20]。故本研究采用出生后7天為診斷THOP的觀察節(jié)點(diǎn)。

維生素D是一種多效類固醇激素，皮膚光照合成是人體中維生素D的主要來(lái)源，其他來(lái)源于食物和某些維生素D制劑。維生素D首先在肝臟經(jīng)單氧酶系統(tǒng)中的羥化酶生成25-（OH）D，然后由血漿中特異性球蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管上皮細(xì)胞，在1-α羥化酶作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)?，25-二羥維生素D[1，25-（OH）2D]，即活性維生素D。因此血清25-（OH）D是維生素D代謝的中間產(chǎn)物，又是合成活性1，25-（OH）2D的前體，是人體血液中主要的循環(huán)形式，臨床上常通過(guò)檢測(cè)25-（OH）D水平來(lái)確定維生素D的狀態(tài)[21]。25-（OH）D在細(xì)胞代謝、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)和體內(nèi)氧化應(yīng)激平衡中發(fā)揮重要作用，缺乏25-（OH）D可導(dǎo)致多種疾病發(fā)生[22，23]。本研究結(jié)果顯示THOP組出生時(shí)和出生后7天的25-（OH）D缺乏與嚴(yán)重缺乏比例明顯高于非THOP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但在非THOP組中出生后7天的25-（OH）D<15ng/ml也存在較高的比例；單因素分析也提示出生時(shí)和出生后7天25-（OH）D水平均對(duì)THOP的發(fā)生有影響。因此，25-（OH）D水平與THOP的發(fā)生可能存在相關(guān)性，低25-（OH）D水平是早產(chǎn)兒THOP的又一危險(xiǎn)因素。

維生素D缺乏普遍存在，已成為全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。早產(chǎn)兒是維生素D缺乏的高危人群，THOP可使早產(chǎn)兒疾病發(fā)生率和死亡率升高，并可導(dǎo)致遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育障礙。本研究發(fā)現(xiàn)低25-（OH）D水平是早產(chǎn)兒THOP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。因此，加強(qiáng)孕期和出生早期維生素D 的補(bǔ)充能預(yù)防THOP的發(fā)生，改善早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。