人工智能在垂體腺瘤診斷、治療及預后預測的應用進展

王磊，王宏飛，王妍，史懷璋，王寧，孟祥喜

人工智能(artificial intelligence,AI)在20世紀50年代正式確立為一門學科，其廣泛地包含了用計算機模擬智能任務的能力。近年來，電子病歷的應用、計算能力的進步以及機器學習領域的創(chuàng)新，使得AI技術在醫(yī)療領域迅速興起。憑借AI技術在醫(yī)學領域的應用，醫(yī)學進入了智能時代，AI在垂體腺瘤領域中的應用也是當下研究的熱點。

垂體腺瘤是一組由蝶鞍內(nèi)腦垂體細胞引起的腫瘤，是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤之一，約占顱內(nèi)腫瘤的10%～20%；在尸檢研究中垂體腺瘤的患病率為14.4%，在放射學研究中為22.5%；盡管垂體腺瘤通常是良性的，但處理不當仍會增加患者的死亡率[1]。現(xiàn)對AI在垂體腺瘤的診斷、治療、預后預測方面的應用進行綜述，并展望其在垂體腺瘤個體化及精準化診治中的作用。

1 AI在垂體腺瘤診斷方面的應用

1.1 AI與垂體腺瘤的影像學診斷 近年來，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(convolutional neural network,CNN)的快速發(fā)展推動了計算機輔助診斷的研究。其使用一套算法系統(tǒng)來模擬人腦中的信息處理過程，目前在乳腺癌、肺結節(jié)等疾病的診斷中取得了巨大成功[2]。受到先前的研究啟發(fā)，特別是那些關于腦腫瘤的分類和分割的研究，CNN和MRI可以很好地結合起來，幫助臨床醫(yī)生診斷垂體腺瘤[3-5]。于謙等[6]的研究便旨在開發(fā)一個以CNN為基礎的電腦輔助診斷系統(tǒng)，以診斷垂體腺瘤；結果顯示該系統(tǒng)的診斷準確率為96.97%，敏感性為94.44%，特異性為100%。因此，該計算機輔助診斷系統(tǒng)能根據(jù)MRI圖像準確診斷垂體腺瘤，可有效地減少垂體腺瘤的漏診及誤診，使患者得到及時的治療。此外，CNN系統(tǒng)能夠有效地提高效率，降低醫(yī)療成本，對精密醫(yī)學的發(fā)展會起到重要的作用[7-8]。

1.2 AI與肢端肥大癥的早期診斷 肢端肥大癥是一種相對罕見的慢性病，高達99%的肢端肥大癥患者患有生長激素型垂體腺瘤，導致生長激素(growth hormone，GH)和胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor，IGF-I)分泌增多，從而導致多系統(tǒng)影響。面部變化幾乎在所有肢端肥大癥患者中均很常見，由于其發(fā)展緩慢，往往在這些變化變得明顯之前患者無法注意到；因此，其診斷和治療常被延誤。田夢等[9]將三維成像技術與機器學習技術相結合，應用于肢端肥大癥患者的面部特征分析和識別，對于肢端肥大癥的早期診斷具有應用價值。該研究共納入62例肢端肥大癥患者及62例匹配的對照者，利用三維成像技術測量了58個面部參數(shù)，采用雙向方差分析(variance analysis，ANOVA)和事后t檢驗來檢驗這些參數(shù)隨疾病狀況和性別的變化；利用線性判別分析(linear discriminant analysis，LDA)進一步區(qū)分患者和對照者，以確定哪些參數(shù)組合可以最好地預測疾病狀態(tài)及其相對貢獻。另外，孔祥義等[10]同樣對于用機器學習方法從面部照片中自動檢測肢端肥大癥做了相關研究，證實AI技術對于肢端肥大癥的早期診斷有重要的作用。

應用三維成像技術識別和預測肢端肥大癥患者的面部特征，結合機器學習技術，可以根據(jù)患者的面部變量準確地對疾病進行識別和預測；使得其成為一項非常有前途的技術。此方法將對肢端肥大癥患者的早期發(fā)現(xiàn)、及時會診以及改善其預后產(chǎn)生巨大的幫助，在臨床上的應用前景將會十分廣闊。

1.3 AI與庫欣病(Cushing disease)的早期診斷 庫欣病在激素分泌性垂體腺瘤中占5%～10%，是由于垂體腺瘤分泌異常和過量的促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)而引起的皮質(zhì)醇增高[11]，導致一系列物質(zhì)代謝紊亂和病理變化，是一種耗竭性疾病，極少自行緩解，若不及時診治，病死率很高。因此，其早期診斷顯得尤為重要。庫欣病表現(xiàn)為代謝并發(fā)癥和典型的外觀變化，尤其是面部特征的變化，如滿月臉是其特有的表現(xiàn)；此種病理征象可以通過面部分類軟件檢測出來，并可以用于早期診斷。人臉分類技術是近年來的研究中被證實作為庫欣病診斷的一種非常有前途的工具。Kosilek等[12]曾在之前的研究中使用標準化的正面和側(cè)面面部照片進行分類；圖像分析的基礎是將幾何和圖像紋理的數(shù)學函數(shù)應用于半自動放置在相關面部結構上的節(jié)點網(wǎng)格，從而得到二元分類結果。Kosilek等正在進行的研究則集中在改進這種方法的診斷算法，使其更接近于臨床應用。如若人臉分類技術逐漸發(fā)展成熟并最終大規(guī)模應用于臨床，將大大提高庫欣病的早期診斷效率，從而使患者得到及時診治，病死率也將明顯降低。

2 AI在垂體腺瘤治療方面的應用

當前，鑒于臨床醫(yī)學中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)，越來越多的工作集中在將AI納入醫(yī)療保健領域[8]。隨著AI技術在自然語言提取和圖像識別等方面的快速發(fā)展，其在垂體腺瘤的治療中將發(fā)揮越來越重要的作用。而隨著虛擬現(xiàn)實技術與增強現(xiàn)實技術的不斷成熟，AI技術與手術機械臂的結合應運而生,發(fā)展前景十分廣闊[13]。

2.1 內(nèi)窺鏡下經(jīng)鼻-蝶竇手術機械臂模型的建立與應用 內(nèi)窺鏡下經(jīng)鼻-蝶竇手術(endoscopic endonasal transsphenoidal surgery，EETS)是治療垂體腺瘤的標準方法。Chalongwongse等[14]在研究EETS工作空間和路徑的基礎上，設計并開發(fā)一個具有導航引導系統(tǒng)的EETS機械臂模型，以確定手術器械插入的安全空間。根據(jù)70具尸體的EETS實驗數(shù)據(jù)，研究了EETS工作空間及其路徑，實驗過程中使用光學跟蹤系統(tǒng)檢測并記錄手術器械的運動情況，利用Delaunay三角剖分和Voronoi圖確定EETS工作空間采集數(shù)據(jù)的云位置。此外，為了確定EETS通路，采用了體素化方法，通過EETS工作空間的尺寸和EETS路徑的屬性，確定EETS引導機械臂的設計規(guī)范。因此，EETS機械臂被設計用來引導外科醫(yī)生接近鼻竇；通過建立EETS導引機械臂的運動學模型，將對經(jīng)鼻垂體瘤手術的路徑導航產(chǎn)生重要作用，大大提高了手術路徑的精確度。

2.2 手術機械臂在垂體瘤精確切除中的應用 由于垂體腺瘤生長的位置位于鞍區(qū)，靠近許多重要的神經(jīng)及血管，如視神經(jīng)、頸內(nèi)動脈等；因此良好的術區(qū)顯像效果和精確的手術操作顯得尤為重要。在這種情況下，手術機械臂應運而生。Kupferman等[15]為了探索機械臂技術在垂體瘤手術中的潛力，開發(fā)了一種新的方法，即機械臂輔助下通過內(nèi)窺鏡行垂體瘤切除術的方法，并詳細介紹了操作過程；術后證實手術機械臂可進入中央顱底，包括垂體、蝶骨平面和視交叉。這種機械臂輔助下內(nèi)窺鏡所獲得的三維圖像要優(yōu)于傳統(tǒng)單通道鼻內(nèi)窺鏡所獲得的二維圖像；并且手術機械臂的視野比人類更加開闊，手術操作也比人類精準，這樣有利于減小創(chuàng)傷面和失血量，從而有利于患者的術后恢復[16-17]。

由此可見，手術機械臂在垂體腺瘤手術中有著廣闊的應用前景。相信在不久的將來，通過與手術機械臂的結合，AI技術完全可以獨立完成垂體瘤切除術。

3 AI在垂體腺瘤患者的預后判斷及個體化治療中的應用

3.1 AI與垂體腺瘤手術早期術后結果的預測 垂體腺瘤發(fā)生于具有不同圍手術期危險因素、內(nèi)分泌疾病和其他腫瘤相關并發(fā)癥的異質(zhì)性患者群體中。這種異質(zhì)性使得用傳統(tǒng)評分系統(tǒng)預測術后結果具有挑戰(zhàn)性[18]?，F(xiàn)代機器學習算法能夠自動識別出最具預測性的危險因素，并利用訓練數(shù)據(jù)學習復雜的危險因素交互作用，從而建立一個穩(wěn)健的預測模型，將其推廣到新的患者隊列中[19]。為此，Hollon等[20]進行了建立預測模型的相關研究，使用監(jiān)督機器學習來準確預測垂體腺瘤手術的早期結果。研究顯示，Logistic回歸模型對100例垂體腺瘤術后早期療效的預測敏感性為68.0%，特異性為93.3%，總體準確率為87.0%；其中最重要的預測變量是最低的圍手術期血鈉水平、年齡、BMI、最高圍手術期血鈉水平和庫欣病。由此可見，使用機器學習方法可以較為準確地預測垂體腺瘤手術的早期術后結果；用機器學習的預測模型可改善垂體腺瘤患者的圍手術期管理。

3.2 AI與肢端肥大癥患者經(jīng)蝶手術反應的預測 臨床實踐指南顯示，經(jīng)蝶手術(transsphenoidal surgery，TSS)是治療肢端肥大癥的主要方法[21]。盡管術前應用生長抑素受體配體(somatostatin receptor ligand，SRLs)治療可以減小肢端肥大癥患者的腫瘤體積并提高手術治愈率，但不建議常規(guī)術前使用SRLs治療。一般認為，當預期手術成功的可能性很低時，應考慮術前應用SRL治療[22]。因此，如果臨床醫(yī)生能夠?qū)χ朔蚀蟀Y患者的TSS反應做出準確的術前預測，那么那些預測結果不佳的患者可以進行適當?shù)男g前輔助治療，這可能會大大提高患者的手術療效和術后的生活質(zhì)量。因此，術前準確判斷肢端肥大癥患者的TSS反應有助于評估患者的預后和治療策略的制定。

范楊華等[23]研究報道，為了更好地對肢端肥大癥的TSS反應進行術前預測，開發(fā)和驗證了基于機器學習(machine learning，ML)的模型。此研究共納入了686例肢端肥大癥患者，分為訓練(n=534)和文本數(shù)據(jù)集(n=134)；前向搜索算法用于選擇特征，6種機器學習算法用于構建TSS響應預測模型；并且這些ML模型的性能用接收器工作特性分析進行了驗證，還評估了模型校準、辨別能力和臨床實用性；由8個重要特征構成的梯度增強決策樹(GBDT)在訓練(AUC=0.855 5)和驗證(AUC=0.817 8)隊列中均顯示出最佳的區(qū)分能力；GBDT模型顯示出良好的辨別能力和校準能力，具有最高的準確性和特異性，可以更好地評估肢端肥大癥患者的TTS反應；決策曲線分析也證實該模型有臨床應用價值?？傊?，基于ML的模型可以幫助神經(jīng)外科醫(yī)師對肢端肥大癥患者的TTS反應進行術前預測，并有助于確定患者個體的治療策略。

3.3 AI在垂體腺瘤手術切除率的預測中的應用 在過去的幾十年中，經(jīng)鼻蝶竇入路已成為大多數(shù)垂體腺瘤(pituitary adenoma，PAs)切除術的首選方式[24]。大多數(shù)情況下，經(jīng)鼻蝶竇入路手術完全切除(gross-total resection，GTR)腫瘤是可以實現(xiàn)的；并且通過術中高場MRI等輔助技術的應用，垂體腺瘤的GTR率穩(wěn)步上升[25]?，F(xiàn)有分類在預測GTR方面是有效的，但往往受到有限的區(qū)分能力和較差的層間協(xié)議的限制。作為機器學習的一個子集，深度學習在預測治療結果方面已被證明是非常有效的。Staartjes等[26]對評估使用深度學習模型預測垂體腺瘤經(jīng)蝶手術后GTR的可能性進行研究，結果顯示深度學習模型在術前預測GTR中具有優(yōu)異的性能。在一個前瞻性多中心研究的大樣本上進行訓練之后，其將會被用于日常臨床醫(yī)療工作，屆時將會有益于患者的術前咨詢、個體化治療和醫(yī)生的手術決策的制定等。

4 討論與展望

AI在垂體腺瘤領域的應用前景廣闊，以致于越來越多的學者致力于整合AI，以幫助臨床提高對垂體腺瘤的認識。盡管AI在垂體腺瘤的病理診斷、藥物治療以及術后隨訪等方面的研究及應用有待進一步開發(fā)與成熟，但其已經(jīng)為改變臨床醫(yī)學的面貌和改善垂體腺瘤患者的生活做好了準備。這一學科的發(fā)展需要多領域?qū)＜业墓餐εc合作，相信AI技術一定能促進垂體腺瘤診治方式的發(fā)展，推動其個體化、精準化、精細化的治療。