腰大池-腹腔分流術(shù)與腦室-腹腔分流術(shù)治療非梗阻性腦積水的Meta分析

汪樂生，文嘉宇，王聲播，周克垚，陳勁草

非梗阻性腦積水(Non-obstructive hydrocephalus)是由于顱腦外傷、腦出血、顱內(nèi)腫瘤等多種原因?qū)е履X脊液吸收障礙、腦脊液分泌過多、腦脊液循環(huán)系統(tǒng)功能障礙，進(jìn)而造成腦室擴(kuò)大，常伴有顱內(nèi)高壓的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。目前關(guān)于非梗阻性腦積水的外科治療方法包括：腦脊液分流、第三腦室造瘺、脈絡(luò)叢切除等手術(shù)[2]。臨床上常采用腦脊液分流手術(shù)來緩解患者的腦積水癥狀，腦脊液分流術(shù)將腦室或腰椎管腔的腦脊液分流到其他體腔(如腹腔、心腔等)，主要有腰大池-腹腔分流術(shù)(lumbo-peritoneal shunt,LP)和腦室-腹腔分流術(shù)(ventriculoperitoneal shunt,VP)。目前關(guān)于LP和VP治療非梗阻性腦積水的選擇還有較大的爭(zhēng)議。為此，本研究檢索LP和VP治療非梗阻性腦積水的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析；探討LP和VP這兩種不同手術(shù)方式治療非梗阻性腦積水的效果及并發(fā)癥。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：有關(guān)LP和VP治療非梗阻性腦積水的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlled clinical trails，RCTs)。(2)研究對(duì)象：經(jīng)臨床表現(xiàn)、顱腦CT或MRI、實(shí)驗(yàn)室檢查確診為非梗阻性腦積水，其年齡、性別、身高、體重、病程、種族、國(guó)家不限。(3)干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組患者主要手術(shù)方式為L(zhǎng)P，對(duì)照組患者主要手術(shù)方式為VP，其他治療措施基本相同。(4)結(jié)局指標(biāo)：有效率、總并發(fā)癥發(fā)生率、癲癇發(fā)生率、腦出血發(fā)生率、堵管發(fā)生率、感染率、引流不當(dāng)發(fā)生率、神經(jīng)功能恢復(fù)率。療效指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療有效，臨床癥狀消失或減輕；(2)術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)后出現(xiàn)分流管堵塞、癲癇、腦出血、腦梗死、小腦室綜合征、硬膜下積液、分流管外露、顱內(nèi)感染、分流過度或不足、腹部疝和氣胸等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象既往接受治療且二次手術(shù)；(2)缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)或缺乏相關(guān)對(duì)照而無法利用的文獻(xiàn)；(3)非中英文文獻(xiàn)；(4)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的病例數(shù)少于10例；(5)梗阻性腦積水患者。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 由2名本科室專業(yè)醫(yī)生采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFangData、VIP等數(shù)據(jù)庫，檢索有關(guān)LP和VP治療非梗阻性腦積水的RCT文獻(xiàn)，檢索時(shí)間跨度為建庫至2020年4月20日。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括腰大池-腹腔分流術(shù)、腦室-腹腔分流術(shù)和腦積水等。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括：hydrocephalus、ventriculoperitoneal shunt和lumbo-peritoneal shunt等。以PubMed為例，具體檢索方法見圖1。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名評(píng)價(jià)員(汪樂生、周克垚)獨(dú)立開展文獻(xiàn)篩選和資料提取，并且相互交換核對(duì)；如遇選擇分歧，則與第3名評(píng)價(jià)員(王聲播)商討后解決。采用事先建立的信息登記表進(jìn)行資料提取，包括：(1)納入研究文獻(xiàn)的基本情況，第一作者、發(fā)表時(shí)間、地區(qū)或國(guó)家、研究類型等；(2)研究對(duì)象的基本特征，患者的例數(shù)、年齡和隨訪時(shí)間；(3)具體干預(yù)措施；(4)納入研究的療效指標(biāo)和結(jié)局的測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由于本研究納入的臨床研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，故選擇Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。對(duì)納入的文獻(xiàn)主要進(jìn)行以下5個(gè)方面的質(zhì)量評(píng)價(jià)[3]：(1)隨機(jī)分配；(2)分配隱藏；(3)盲法；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；(5)選擇性研究偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及其資料 初檢文獻(xiàn)有170篇。瀏覽文章的標(biāo)題和摘要后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的49篇文獻(xiàn)。然后進(jìn)一步閱讀全文后篩選，最終得到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)16篇[4-19]，總共包括2 070例患者(圖2)。納入研究文獻(xiàn)的一般情況及病例資料見表1。文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

圖2 研究文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究文獻(xiàn)的一般情況及病例資料

表2 納入研究文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.2 LP與VP的手術(shù)有效率 納入的13項(xiàng)研究比較了LP組與VP組的手術(shù)有效率；隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示：LP組與VP組手術(shù)有效率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.07，95%CI0.94～1.22，P=0.33)(圖3)。

圖3 13項(xiàng)研究的LP組與VP組有效率比較

2.3 LP與VP的并發(fā)癥發(fā)生率

2.3.1 總體并發(fā)癥發(fā)生率 納入的14項(xiàng)研究比較了LP組與VP組的總體并發(fā)癥發(fā)生率；隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示：LP組的總體并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于VP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.55，95%CI0.34～0.90，P=0.02)(圖4)。

圖4 14項(xiàng)研究的LP組與VP組總體并發(fā)癥發(fā)生率的比較

2.3.2 術(shù)后感染 納入的13項(xiàng)研究比較了LP組與VP組的術(shù)后感染率；固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，LP組的術(shù)后感染率顯著低于VP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.45，95%CI0.26～0.78，P=0.005)(圖5)。漏斗圖顯示無明顯發(fā)表偏倚。

圖5 13項(xiàng)研究的LP組與VP組術(shù)后感染率比較

2.3.3 分流系統(tǒng)阻塞 納入的14項(xiàng)研究比較了LP組與VP組的術(shù)后分流系統(tǒng)阻塞發(fā)生率；固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，LP組與VP組術(shù)后分流系統(tǒng)阻塞發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.82，95%CI0.55～1.23，P=0.35)(圖6)。漏斗圖顯示無明顯發(fā)表偏倚。

圖6 14項(xiàng)研究的LP組與VP組術(shù)后分流系統(tǒng)阻塞發(fā)生率比較

2.3.4 引流不當(dāng) 納入的9項(xiàng)研究比較了LP組與VP組的術(shù)后引流不當(dāng)(即引流過度或不足)的發(fā)生率；固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示：LP組的術(shù)后引流不當(dāng)發(fā)生率顯著低于VP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.48，95%CI0.24～0.97，P=0.04)(圖7)。漏斗圖顯示無明顯發(fā)表偏倚。

圖7 9項(xiàng)研究的LP組與VP組術(shù)后引流不當(dāng)發(fā)生率比較

2.3.5 顱內(nèi)出血 納入的9項(xiàng)研究比較了LP組與VP組的術(shù)后顱內(nèi)出血發(fā)生率；固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，LP組與VP組的術(shù)后顱內(nèi)出血發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.85，95%CI0.52～1.38，P=0.51)(圖8)。漏斗圖顯示無明顯發(fā)表偏倚。

圖8 9項(xiàng)研究的LP組與VP組術(shù)后顱內(nèi)出血發(fā)生率的比較

2.3.6 癲癇發(fā)作 納入的4項(xiàng)研究比較了LP組與VP組的術(shù)后癲癇發(fā)生率；固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，LP組與VP組的術(shù)后癲癇發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.40，95%CI0.10～1.57，P=0.19)(圖9)。漏斗圖顯示無明顯發(fā)表偏倚。

圖9 4項(xiàng)研究的LP組與VP組術(shù)后癲癇發(fā)生率的比較

3 討 論

非梗阻性腦積水是一種神經(jīng)系統(tǒng)較為常見性的先天性或后天性疾病，是指由于多種因素導(dǎo)致腦脊液吸收-分泌失衡或循環(huán)通路受阻所造成的蛛網(wǎng)膜下腔或腦室內(nèi)腦脊液的異常增多，顱腦CT或MRI表現(xiàn)為腦室系統(tǒng)增大。有關(guān)非梗阻性腦積水的常規(guī)手術(shù)治療方法包括LP和VP。目前有部分研究表明，LP治療非梗阻性腦積水的療效優(yōu)于VP[13-14,16]；但也有文獻(xiàn)指出，LP治療非梗阻性腦積水的療效和安全性并不是很明確。本研究主要用Meta分析系統(tǒng)性評(píng)估LP和VP在治療非梗阻性腦積水方面的優(yōu)勢(shì)與不足。

3.1 療效指標(biāo)評(píng)價(jià) 有效率是LP和VP兩種治療方式的最重要療效指標(biāo)。近期有研究報(bào)道，與VP相比，LP能夠顯著改善患者的臨床癥狀[10]。本研究分析結(jié)果顯示LP組與VP組間手術(shù)有效率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)然，由于只合并分析了手術(shù)后總體的有效率，同時(shí)根據(jù)敏感性分析結(jié)果顯示遲發(fā)性腦積水和顱腦外傷是非梗阻性腦積水術(shù)后有效率的主要異質(zhì)性來源，且對(duì)結(jié)果有一定的影響。因此，在考慮手術(shù)有效率的情況下，兩種治療方式并無明顯優(yōu)劣，均可選擇使用。由于兩種手術(shù)方式均具有改善腦室系統(tǒng)增大的效果，因此二者在治療有效率方面無明顯差異，但仍需要大量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

3.2 安全性指標(biāo)評(píng)價(jià) 腦積水術(shù)后并發(fā)癥是神經(jīng)外科醫(yī)生最為關(guān)心的問題；主要包括術(shù)后或隨訪期間出現(xiàn)的分流系統(tǒng)堵塞、顱內(nèi)感染、分流過度或不足、顱內(nèi)出血和癲癇發(fā)作等并發(fā)癥。本研究的Meta分析將納入文獻(xiàn)的病例中出現(xiàn)的所有并發(fā)癥進(jìn)行整合，得出分流術(shù)后的總體并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果顯示，LP組的總體并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于VP組，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。當(dāng)然，由于合并分析了總體并發(fā)癥的發(fā)生率，需要進(jìn)行進(jìn)一步異質(zhì)性分析；敏感性分析結(jié)果顯示年齡大小是非梗阻性腦積水術(shù)后總體并發(fā)癥的主要異質(zhì)性來源，但對(duì)結(jié)果無明顯影響。由于VP操作過程中可能會(huì)損傷腦組織，引起顱內(nèi)出血、易堵塞分流管等不良并發(fā)癥；而LP的操作簡(jiǎn)單，分流管行程較短，無需在顱內(nèi)進(jìn)行操作；因此VP的術(shù)后總體并發(fā)癥率明顯高于LP。

分流系統(tǒng)阻塞(也稱為“堵管”)是腦脊液分流手術(shù)中最常見的術(shù)后并發(fā)癥，研究報(bào)道其發(fā)生率為10%左右[20-21]。其原因主要包括4個(gè)方面：分流管腦室端堵塞、分流管腹腔端堵塞、術(shù)中操作不當(dāng)致導(dǎo)管連接脫落、術(shù)后腦脊液蛋白成分增高。由于VP需要經(jīng)顱穿刺，可能損傷部分腦組織和血管，導(dǎo)致腦組織碎屑和血凝塊阻塞分流管；而LP無以上的缺陷，從而避免了堵管的風(fēng)險(xiǎn)。但是本研究分析結(jié)果顯示，LP組與VP組間術(shù)后分流系統(tǒng)阻塞發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與術(shù)后患者腦脊液蛋白升高、腹腔端堵塞有關(guān)；因此需要進(jìn)一步明確堵塞部位。

術(shù)后感染的發(fā)生率約為5%左右[22]，主要為顱內(nèi)感染和腹腔感染；患者表現(xiàn)為全身高熱、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛等，相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查如腦脊液檢查異常和血常規(guī)白細(xì)胞數(shù)升高。有研究報(bào)道LP的術(shù)后感染率明顯低于VP[23]。本研究Meta分析結(jié)果顯示，LP組的術(shù)后感染發(fā)生率顯著低于VP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)；與研究報(bào)道的結(jié)果相似。由于LP手術(shù)區(qū)域較小、皮下隧道行程較短，而VP則與其相反；因此LP的術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)可能低于VP。

分流不當(dāng)主要分為腦脊液分流過度和腦脊液分流不足。腦脊液分流過度的主要典型癥狀為站立位性頭痛，顱腦CT檢查示腦室縮小。腦脊液分流不足主要是指分流管壓力閥壓力過高致使腦脊液排出發(fā)生障礙，導(dǎo)致過度的腦脊液蓄積于顱內(nèi)。本研究結(jié)果顯示，LP組的術(shù)后引流不當(dāng)發(fā)生率顯著低于VP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)。由于部分低顱壓性腦積水患者過早行VP可能會(huì)進(jìn)一步引流腦脊液，導(dǎo)致顱內(nèi)壓進(jìn)一步下降，腦組織無法復(fù)位，誘發(fā)更為嚴(yán)重的低顱壓癥狀。

術(shù)后顱內(nèi)出血主要包括腦實(shí)質(zhì)出血和硬膜下出血，主要原因?yàn)樾g(shù)中操作不當(dāng)損傷顱內(nèi)血管。目前普遍認(rèn)為VP的術(shù)后顱內(nèi)出血的發(fā)生率更高，而本研究結(jié)果顯示LP組的術(shù)后顱內(nèi)出血發(fā)生率與VP組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有部分學(xué)者認(rèn)為年齡、原發(fā)疾病、多次操作是引起顱內(nèi)繼發(fā)出血的原因[21,24-25]。因此，需要排除此類因素，從而來進(jìn)一步評(píng)估VP和LP對(duì)術(shù)后顱內(nèi)出血的影響。

術(shù)后癲癇的發(fā)生率約為5%，額角穿刺的發(fā)生率多于枕角穿刺者；主要原因與手術(shù)侵襲大腦皮層導(dǎo)致腦組織水腫有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，LP組的術(shù)后癲癇發(fā)生率與VP組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于VP經(jīng)顱穿刺會(huì)損傷到腦皮質(zhì)，可能會(huì)誘發(fā)癲癇的發(fā)生，而LP不損傷腦組織。因此VP的術(shù)后癲癇發(fā)生率高于LP，但是由于目前術(shù)后普遍使用抗癲癇藥物，所以兩者的術(shù)后癲癇發(fā)生率無顯著差異。

本研究的Meta分析也存在一定的局限性：(1)雖然納入的臨床研究均為隨機(jī)對(duì)照研究，在數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)上屬于較高質(zhì)量證據(jù)，但是大多數(shù)研究都是亞洲國(guó)家的臨床數(shù)據(jù)，未排除人種差異等因素對(duì)結(jié)果造成的影響；(2)不同地區(qū)、國(guó)家的醫(yī)院診療水平差距較大，這給結(jié)果帶來一定的偏倚；(3)納入的16篇研究文獻(xiàn)中有部分文獻(xiàn)資料的患者年齡跨度較大，因而術(shù)后的病情恢復(fù)也會(huì)存在一定的差異；(4)各文獻(xiàn)資料的術(shù)后隨訪時(shí)間不統(tǒng)一。

綜上所述，本研究Meta分析表明，LP對(duì)于非梗阻性腦積水患者是有益的，尤其在降低總體并發(fā)癥的發(fā)生率、術(shù)后感染率和術(shù)后引流不當(dāng)發(fā)生率方面，明顯優(yōu)于VP。雖然在有效率及術(shù)后堵管、癲癇、顱內(nèi)出血發(fā)生率方面，LV組與VP組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，目前對(duì)于兩種手術(shù)方式在非梗阻性腦積水的治療效果研究缺乏大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。因此未來需要更多的臨床和基礎(chǔ)研究探索非梗阻性腦積水更好的治療方法。