中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤的臨床特征與治療策略研究

張超才，符媚媚，蔡仁端，李慶志，王義彪，黃垂學(xué)，王鵬程，趙建農(nóng)

血管母細(xì)胞瘤(hemangioblastoma，HB)又稱血管網(wǎng)織細(xì)胞瘤，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性血管性腫瘤(WHO Ⅰ級(jí))，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的3%[1]，分為散發(fā)性和家族遺傳性。部分HB患者合并視網(wǎng)膜血管瘤和其他臟器的囊腫或良惡性腫瘤，稱為VHL(Von Hippel-Lindau)綜合征[2-3]。由于HB發(fā)病率低，缺乏大宗病例的臨床研究報(bào)道；并且腫瘤血供豐富，部分腫瘤位置毗鄰腦干，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，術(shù)后并發(fā)癥多。為此，本研究對(duì)海南省人民醫(yī)院神經(jīng)外科2010年5月—2020年1月收治的45例中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB患者的臨床資料進(jìn)行回顧分析，以探討中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB的臨床特征與治療策略及其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男30例，女15例；年齡18～76歲，平均年齡44歲；臨床首發(fā)癥狀為頭痛、頭暈者24例(53.3%)、行走不穩(wěn)10例(22.2%)、肢體麻木或無(wú)力3例(6.7%)、其他癥狀8例(17.8%)；14例患者(31.1%)合并有VHL綜合征。見(jiàn)表1。

表1 本組患者的臨床資料

1.2 影像學(xué)檢查 本組患者術(shù)前均行頭顱/脊髓MRI檢查；7例患者術(shù)前行DSA檢查，以進(jìn)一步了解腫瘤的血供。MRI檢查示，合并腦積水者22例(48.9%)；病變?yōu)榇竽倚〗Y(jié)節(jié)的囊性腫瘤28例(62.2%)、實(shí)性腫瘤12例(26.7%)、囊實(shí)性腫瘤5例(11.1%)；腫瘤位于小腦35例(77.8%)、腦干3例(6.7%)、脊髓2例(4.4%)、枕葉1例(2.2%)、多發(fā)病灶4例(8.9%)。見(jiàn)表1。

1.3 手術(shù)方法 根據(jù)患者的腫瘤部位、體積、質(zhì)地和血供選擇不同手術(shù)入路，包括后正中入路，旁正中入路和乙狀竇后入路。其中實(shí)性腫瘤主要以阻斷腫瘤供血?jiǎng)用}，沿腫瘤邊界整塊切除為主。囊性或囊實(shí)性腫瘤可先切開(kāi)囊壁，釋放囊液后順著囊壁尋找腫瘤結(jié)節(jié)并切除，腫瘤囊壁可不切除。對(duì)于腫瘤毗鄰腦干、體積偏大的實(shí)性腫瘤，術(shù)前需完善腦血管相關(guān)檢查，明確腫瘤供血?jiǎng)用}及走行后在開(kāi)顱手術(shù)切除腫瘤前行供血?jiǎng)用}部分栓塞治療，盡可能地減少術(shù)中大量出血的風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤合并梗阻性腦積水的患者在開(kāi)顱手術(shù)前行腦室穿刺外引流，緩慢釋放腦脊液，待顱壓下降后再行開(kāi)顱手術(shù)治療。此外，如腫瘤位于橋小腦角區(qū)或脊髓腫瘤需聯(lián)合術(shù)中電生理監(jiān)護(hù)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腦或脊髓的神經(jīng)功能狀態(tài)，以最大限度地保護(hù)神經(jīng)功能。

1.4 術(shù)后治療 術(shù)后根據(jù)患者腫瘤殘余情況決定是否行后續(xù)放療或者靶向藥物治療。對(duì)于合并多發(fā)病灶的患者術(shù)后尤其應(yīng)密切隨訪觀察，定期復(fù)查頭顱或脊髓MRI，如腫瘤有進(jìn)展應(yīng)盡早選擇再次手術(shù)或者其他輔助治療。合并有VHL綜合征的患者應(yīng)與相關(guān)科室進(jìn)一步診治，如合并有肝囊腫、胰腺囊腫的患者應(yīng)于肝膽胰外科治療，合并有腎囊腫或腎癌的患者于泌尿外科治療，合并視網(wǎng)膜嗜鉻細(xì)胞瘤的患者于眼科治療。此外，術(shù)后合并有神經(jīng)功能障礙的患者建議于康復(fù)科行康復(fù)訓(xùn)練治療。

1.5 術(shù)后隨訪 術(shù)后對(duì)所有患者進(jìn)行電話或者門(mén)診隨訪。隨訪內(nèi)容包括患者術(shù)后頭顱或脊椎MRI或CT復(fù)查結(jié)果，術(shù)后是否接受放療或者其他藥物治療以及療程，合并有神經(jīng)功能障礙患者的神經(jīng)功能康復(fù)情況。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)治療方案及效果 本組45例患者均接受開(kāi)顱腫瘤切除，其中5例患者(11.1%)開(kāi)顱手術(shù)前行腦室穿刺外引流，40例患者(88.9%)直接行開(kāi)顱腫瘤切除。7例患者(15.6%)術(shù)前行DSA檢查(圖1)，其中2例患者(4.4%)術(shù)前行介入栓塞治療(圖2)。腫瘤全切的患者為37例(82.2%)，8例患者大部分切除(17.8%)。術(shù)前合并腦積水的22例患者(48.9%)中，20例患者術(shù)后腦積水明顯緩解。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥 術(shù)后4例患者(8.9%)出現(xiàn)顱內(nèi)感染，經(jīng)給予抗生素聯(lián)合腰穿釋放腦脊液等處理后感染好轉(zhuǎn)；3例患者(6.7%)出現(xiàn)術(shù)腔出血，其中2例患者接受再次開(kāi)顱清除血腫，1例術(shù)腔出血合并梗阻性腦積水患者行腦室穿刺外引流。無(wú)手術(shù)死亡病例。術(shù)前合并閉目難立、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫等小腦神經(jīng)功能障礙的患者術(shù)后上述癥狀未加重。

2.3 隨訪結(jié)果 患者出院后隨訪時(shí)間為10～123個(gè)月。7例患者(15.6%)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，其中6例患者(13.3%)接受放療；6例患者(13.3%)接受至少2次以上手術(shù)治療，1例反復(fù)復(fù)發(fā)的患者共接受7次開(kāi)顱腫瘤切除手術(shù)治療。

A1-A3：頭顱MRI增強(qiáng)掃描； B1-B3：腦血管造影檢查； C1-C3：三維腦血管顱骨融合成像圖1 實(shí)性HB患者的術(shù)前影像學(xué)檢查

A:左小腦后下動(dòng)脈部分栓塞后腦血管造影； B、C：左小腦后下動(dòng)脈部分栓塞后頭顱CT； D、E、F：腫瘤切除術(shù)后頭顱MRI圖2 血管栓塞及腫瘤切除術(shù)后影像學(xué)檢查

3 討 論

HB是一種少見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性腫瘤(WHO Ⅰ級(jí))，好發(fā)于后顱窩和脊髓；在組織學(xué)上，HB由被毛細(xì)血管網(wǎng)包圍的間質(zhì)細(xì)胞組成。多數(shù)HB患者因頭痛、頭暈、步態(tài)不穩(wěn)、肢體麻木或無(wú)力等臨床癥狀就診。本組患者中，有一半以上的患者首發(fā)癥狀為頭痛頭暈，有10例患者(22.2%)伴有步態(tài)不穩(wěn)。頭顱或脊柱MRI檢查是診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB的重要檢查方法。大多數(shù)HB的MRI表現(xiàn)為大囊小結(jié)節(jié)型的囊性腫瘤；部分影像學(xué)表現(xiàn)為顱內(nèi)或脊髓內(nèi)多個(gè)病灶的患者往往合并有VHL綜合征，需進(jìn)一步完善腹部或泌尿系超聲或CT檢查，以及VHL基因檢測(cè)。由于VHL綜合征屬于常染色體顯性遺傳性疾病，在鑒別診斷時(shí)還應(yīng)注意患者是否伴有該疾病家族史；對(duì)于疑有家族史的中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB患者同時(shí)還需對(duì)患者家系成員進(jìn)行普查，已達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療[4]。手術(shù)切除是中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB的主要治療手段；但這類腫瘤往往毗鄰腦干等重要部位，血管豐富，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高、難度大，并且術(shù)后仍存在一定的復(fù)發(fā)率。故有必要對(duì)這類腫瘤的手術(shù)和其他術(shù)后輔助治療策略進(jìn)行探討。

顯微手術(shù)切除腫瘤是HB最主要的治療手段[5-8]；手術(shù)切除腫瘤可以進(jìn)一步明確腫瘤病理性質(zhì)，改善顱內(nèi)高壓或腦積水等。有明確腫瘤壓迫導(dǎo)致的臨床癥狀或體征的HB患者建議早期手術(shù)治療，以防止腫瘤進(jìn)行性增長(zhǎng)導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙加重，并且增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和難度。有研究報(bào)道HB的部位和質(zhì)地是影響手術(shù)效果的重要因素[9]。位于脊髓、橋小腦角區(qū)或腦干等部位的腫瘤應(yīng)在電生理監(jiān)測(cè)下進(jìn)行手術(shù)。部分實(shí)性HB的血供異常豐富，易導(dǎo)致術(shù)中出血過(guò)多而不能實(shí)現(xiàn)腫瘤全切除，甚至由于術(shù)中出血兇猛導(dǎo)致術(shù)野不清而傷及腦干，危及患者生命。因此，對(duì)于體積較大的實(shí)性HB建議完善術(shù)前腦血管檢查，如DSA、CTA、MRA等。結(jié)合術(shù)前腦血管檢查能準(zhǔn)確辨別腫瘤供血?jiǎng)用}的部位、數(shù)目及走行；必要時(shí)在開(kāi)顱腫瘤切除手術(shù)前行介入治療栓塞部分供血?jiǎng)用}，這對(duì)減少術(shù)中出血極為重要。本組45例患者中，有12例實(shí)性HB患者，其中7例患者進(jìn)行了術(shù)前DSA檢查，并且有2例患者術(shù)前行介入栓塞治療；這2例術(shù)前行栓塞治療的患者術(shù)中未出現(xiàn)難以控制的出血，均實(shí)現(xiàn)腫瘤全切除。同時(shí)須注意栓塞治療后應(yīng)盡早手術(shù)切除腫瘤，以避免增加栓塞后出血的風(fēng)險(xiǎn)。除了介入栓塞阻斷供血?jiǎng)用}外，切除實(shí)性HB時(shí)還應(yīng)注意避免瘤內(nèi)分塊切除導(dǎo)致術(shù)中出血難以控制，甚至損傷腦干或脊髓；術(shù)中應(yīng)沿著腫瘤邊界整塊切除腫瘤。再者，HB的供血?jiǎng)用}往往位于腫瘤的深部及兩側(cè)，引流靜脈常位于腫瘤表面。處理腫瘤血管時(shí)要先處理腫瘤供血?jiǎng)用}后處理回流靜脈。對(duì)于合并有腦積水的患者可在切除腫瘤前先行額角或枕角穿刺外引流，術(shù)中打開(kāi)枕大池或橋小腦腳池緩慢釋放腦脊液，減輕顱內(nèi)壓，以便充分視野暴露。本組患者中，有5例患者在開(kāi)顱切除腫瘤前行腦室穿刺外引流。此外，對(duì)于術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)且伴隨神經(jīng)功能癥狀加重的患者可考慮再次手術(shù)治療。本組患者中有6例患者因腫瘤復(fù)發(fā)接受至少兩次以上開(kāi)顱腫瘤切除；其中1例合并VHL綜合征的HB患者因腫瘤反復(fù)復(fù)發(fā)，共接受7次開(kāi)顱腫瘤切除和多次放射治療。內(nèi)鏡輔助下切除腫瘤也是HB手術(shù)治療的發(fā)展趨勢(shì)[10-12]；相比顯微手術(shù)，內(nèi)鏡輔助技術(shù)能獲得更加立體的術(shù)野，并且相比顯微鏡占用空間更小。由于本組患者均未采用內(nèi)鏡輔助切除腫瘤，因此不做詳細(xì)探討。

除了手術(shù)切除腫瘤外，放射治療也是HB的重要治療方法之一[13-14]。對(duì)于術(shù)后腫瘤殘余、腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤部位深在難以手術(shù)切除或者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大無(wú)法耐受開(kāi)顱手術(shù)的患者，可考慮行放射治療。尤其在多發(fā)病灶或合并VHL綜合征的HB患者中[15]，手術(shù)往往無(wú)法實(shí)現(xiàn)腫瘤全切除；這部分患者可考慮手術(shù)后聯(lián)合放療的方案[16]。本組患者中有7例患者手術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，6例患者接受放療，其中3例患者的腫瘤得到有效控制，截止末次隨訪時(shí)，無(wú)腫瘤進(jìn)展跡象。近年來(lái)有不少文獻(xiàn)報(bào)道立體定向放射治療對(duì)于非囊性且體積小的HB有較好的控制率[17-18]；但是立體定向放療也存在引起瘤周水腫加重，導(dǎo)致顱高壓甚至腦疝等風(fēng)險(xiǎn)；且立體定向放療對(duì)HB患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響仍有待研究。

在家族遺傳性HB病因中，VHL-HIF通路被認(rèn)為在腫瘤的發(fā)病機(jī)制中起作用。VHL是一種腫瘤抑制基因，編碼VHL蛋白，是泛素連接酶蛋白復(fù)合物的一部分，通過(guò)與其α亞單位結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)HIF1A和HIF2A的蛋白水解降解[19]。VHL基因突變可使其編碼的蛋白失活，HIF1A和HIF2A數(shù)目增加并激活下游靶基因VEGF，從而促進(jìn)血管生成。因此，有研究報(bào)道通過(guò)使用靶向VEGF的藥物治療HB，如貝伐珠單抗[20-22]，通過(guò)抑制腫瘤血管生長(zhǎng)從而抑制腫瘤的進(jìn)展。此外，還有研究[23]報(bào)道使用mTOR抑制劑依維莫司治療HB，這類藥物可通過(guò)下調(diào)HIF-1α和VEGF的表達(dá)從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。但這些報(bào)道目前僅是單中心小樣本的研究結(jié)果，關(guān)于HB的靶向藥物治療的效果仍需更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

綜上所述，顯微手術(shù)切除腫瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB的主要治療方法，位于脊髓或腦干等部位的腫瘤需輔以術(shù)中電生理監(jiān)護(hù)；對(duì)于實(shí)性并且體積大的HB建議行術(shù)前介入栓塞治療，以減少手術(shù)中出血。多發(fā)實(shí)性的小病灶也可考慮γ-刀治療。此外，對(duì)于反復(fù)復(fù)發(fā)或者合并VHL綜合征的HB患者應(yīng)采用手術(shù)聯(lián)合放化療或者靶向治療等的綜合策略進(jìn)行治療。