非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后早期應(yīng)用替格瑞洛出血相關(guān)安全性分析

張仁騰，祝 巖，徐 殊，李 寧，王輝山

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管外科，遼寧 沈陽(yáng) 110016

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)是治療嚴(yán)重復(fù)雜冠心病的有效策略[1-2]，但術(shù)后仍有心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。外科創(chuàng)傷炎癥反應(yīng)相關(guān)高凝狀態(tài)[3]、吻合口局部的物理刺激及自身冠脈嚴(yán)重粥樣硬化可能導(dǎo)致血小板進(jìn)一步活化、粘附，以致血栓形成[4]。有研究表明，術(shù)后雙抗血小板治療(阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑)可有效抑制血小板高反應(yīng)性，減少橋血管及冠脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。較傳統(tǒng)的P2Y12受體抑制劑氯吡格雷，替格瑞洛具有更快速和高效的抗血小板效應(yīng)，更有助于減少術(shù)后心血管事件[6-7]。搭橋手術(shù)創(chuàng)面大，圍術(shù)期應(yīng)激狀態(tài)易致患者術(shù)后出血相關(guān)安全性事件[8]。部分臨床外科醫(yī)師對(duì)替格瑞洛早期應(yīng)用的安全性心存顧慮。本研究旨在探討非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植(off-pump coronary artery bypass graft，OPCABG)術(shù)后早期應(yīng)用替格瑞洛對(duì)出血相關(guān)安全性事件的影響，為該藥應(yīng)用的合理時(shí)機(jī)提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2017年4月至2018年3月在北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管外科行OPCABG術(shù)后給予阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛抗血小板治療的182例患者為研究對(duì)象。根據(jù)術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛的時(shí)間分為兩組，術(shù)后48 h內(nèi)應(yīng)用替格瑞洛的97例患者為A組，術(shù)后48 h后應(yīng)用替格瑞洛的85例患者為B組。A組男性65例，女性32例；年齡(63.9±6.9)歲；左心室射血分?jǐn)?shù)(0.54±0.18)；糖尿病33例，高血壓49例，高血脂37例，既往腦卒中21例，既往心梗27例。B組男性59例，女性26例；年齡(62.4±8.2)歲；左心室射血分?jǐn)?shù)(0.53±0.19)；糖尿病27例，高血壓46例，高血脂33例，既往腦卒中20例，既往心梗26例。兩組的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1) 年齡18～75歲；(2)首次單純行OPCABG手術(shù)；(3)術(shù)后給予阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙抗血小板治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前3個(gè)月急性腦?；蛴心X出血病史；(2)嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病、心動(dòng)過(guò)緩；(3)嚴(yán)重肝、腎功能不全；(4)凝血功能障礙病史；(5)既往嚴(yán)重消化道出血病史；(6)術(shù)后當(dāng)日引流過(guò)多，如胸腔及縱膈引流液>150 ml/h，且持續(xù)3 h以上；(7)合并嚴(yán)重心臟瓣膜疾?。?8)紐約心功能Ⅳ級(jí)或左心室射血分?jǐn)?shù)<35%；(9)術(shù)中循環(huán)不穩(wěn)轉(zhuǎn)為體外循環(huán)下手術(shù)或循環(huán)機(jī)械輔助；(10)術(shù)中使用雙側(cè)乳內(nèi)動(dòng)脈。

1.3 手術(shù)方法 常規(guī)擴(kuò)冠、調(diào)脂、減少心臟氧耗、低分子肝素抗凝及對(duì)癥等治療，術(shù)前停用抗血小板藥物5 d以上。采用常規(guī)OPCABG手術(shù)方式，以左乳內(nèi)動(dòng)脈吻合前降支，大隱靜脈吻合其他靶血管。在上述橋血管材料受限的情況下， 使用左側(cè)橈動(dòng)脈。術(shù)后口服阿司匹林腸溶片(規(guī)格100 mg，1次/d)聯(lián)合替格瑞洛(規(guī)格90 mg，2次/d)抗血小板治療1年。其中，阿司匹林腸溶片從術(shù)后6 h開(kāi)始，之后長(zhǎng)期單用。A組患者術(shù)后48 h內(nèi)應(yīng)用替格瑞洛，B組患者術(shù)后48 h后應(yīng)用替格瑞洛。術(shù)中及術(shù)后血紅蛋白低于80～85 g/L，輸注濃縮紅細(xì)胞。術(shù)后引流多，容量低，適當(dāng)輸注血漿。術(shù)后血小板低于50×109個(gè)/L或考慮血小板功能低下所致引流多，給予輸注血小板。術(shù)后引流明顯多或伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，影像學(xué)資料提示明顯心包壓塞可開(kāi)胸止血。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者的圍術(shù)期基本臨床數(shù)據(jù)。比較兩組患者的術(shù)后總引流量、血制品應(yīng)用量、術(shù)后歐美出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(Bleeding Academic Research Society，BARC)出血事件及術(shù)后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)。出血事件按BARC出血標(biāo)準(zhǔn)，由輕到重分為5型[9]。MACE主要為心絞痛復(fù)發(fā)、再血管化、心梗、心功能不全、心源性死亡等。術(shù)后3個(gè)月內(nèi)門(mén)診或電話隨訪。

2 結(jié)果

2.1 圍術(shù)期基礎(chǔ)臨床數(shù)據(jù) 兩組患者人均橋血管、手術(shù)時(shí)間、呼吸機(jī)輔助時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組圍術(shù)期基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比較

2.2 用藥后臨床數(shù)據(jù) A組患者的術(shù)后總引流量較B組有增多趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的紅細(xì)胞、血漿、血小板用量及BARC出血事件比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中，兩組BARC 3型及以上出血事件各1例，均為二次開(kāi)胸止血；BARC 1、2型出血事件主要表現(xiàn)為鼻出血、便潛血陽(yáng)性、牙齦出血、皮膚瘀斑及眼球結(jié)膜出血等。見(jiàn)表2。

表2 兩組用藥后臨床數(shù)據(jù)比較

2.3 術(shù)后MACE事件 術(shù)后3個(gè)月內(nèi)， A組患者術(shù)后MACE事件發(fā)生率為2.1%(2/97),B組患者術(shù)后MACE事件發(fā)生率為2.4%(2/85)，患者均為再發(fā)心絞痛，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

冠狀動(dòng)脈旁路移植是針對(duì)嚴(yán)重冠心病的有效治療方式。與體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植比較，OPCABG創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快，對(duì)高齡、多臟器功能不全患者有益。但OPCABG手術(shù)所致炎癥反應(yīng)容易造成術(shù)后高凝狀態(tài)，增加術(shù)后血栓風(fēng)險(xiǎn)[10]。這提示OPCABG術(shù)后強(qiáng)化抗血小板治療極為重要。急性冠脈綜合征患者在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)降低的情況下，應(yīng)盡快實(shí)現(xiàn)雙聯(lián)抗血小板治療，且替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷；相對(duì)體外循環(huán)手術(shù)，非體外循環(huán)手術(shù)是獨(dú)立的缺血性危險(xiǎn)因素[11]。替格瑞洛是一種新型的抗血小板藥物，較氯吡格雷的抗血小板作用更加強(qiáng)效，迅速，對(duì)于氯吡格雷抵抗的患者，使用替格瑞洛同樣有效[12-14]。有研究表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后心血管病死率和全因病死率[15]。替格瑞洛強(qiáng)大的抗血小板作用有利于抑制橋血管及冠脈血栓形成，但也伴隨出血隱患。術(shù)后明顯出血會(huì)增加患者創(chuàng)傷及血制品應(yīng)用，影響手術(shù)效果。冠脈外科手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、創(chuàng)面大及胃腸道應(yīng)激狀態(tài)等特點(diǎn)使外科醫(yī)師對(duì)術(shù)后早期替格瑞洛強(qiáng)效抗血小板有所忌憚。OPCABG術(shù)后替格瑞洛的應(yīng)用時(shí)機(jī)主要依據(jù)主管醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)。本研究顯示，OPCABG圍術(shù)期及術(shù)后3個(gè)月內(nèi)的出血事件主要以BARC 1型及2型的微、小出血事件為主，且兩組術(shù)后總引流量、血液制品用量及BARC出血等安全性事件比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明 OPCABG術(shù)后阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的雙抗血小板策略，在出血安全性方面是可行的，OPCABG術(shù)后早期(48 h內(nèi))開(kāi)始應(yīng)用替格瑞洛，并不增加出血隱患。兩組的術(shù)后總引流量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但 A組較B組有增多趨勢(shì)，考慮主要原因在于OPCABG術(shù)后早期開(kāi)始應(yīng)用替格瑞洛一定程度上增加創(chuàng)面滲出，但并不增加活動(dòng)性出血及其他主要出血事件風(fēng)險(xiǎn)。

本研究?jī)山M患者均無(wú)再次冠脈血運(yùn)重建、急性心力衰竭、心肌梗死及心源性猝死等嚴(yán)重心血管事件；兩組均有個(gè)別患者復(fù)發(fā)心絞痛癥狀，經(jīng)改善生活習(xí)慣或適當(dāng)調(diào)整藥物后緩解。理論上說(shuō)，OPCABG術(shù)后抗血小板藥物應(yīng)用越早，越有助于防止橋血管及自身冠脈血栓形成，改善療效。但本研究中兩組MACE事件比較，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？紤]可能原因包括:(1)術(shù)后6 h給予阿司匹林腸溶片，一定程度減少血栓形成及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)；(2)樣本量不大，影響統(tǒng)計(jì)敏感度；(3)本研究隨訪3個(gè)月時(shí)間偏短；(4)患者隨訪未能行冠脈CT或造影檢查等敏感客觀的影像學(xué)評(píng)價(jià)。

綜上所述， OPCABG術(shù)后阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的雙抗血小板策略，在出血安全性方面是可行的。術(shù)后早期應(yīng)用替格瑞洛并不增加活動(dòng)性出血隱患，早期應(yīng)用具有潛在預(yù)防血栓形成，減少心血管事件益處。