局部進(jìn)展期胃癌新輔助化療療效預(yù)測(cè)進(jìn)展

張曉杰，趙東兵

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院胰胃外科，北京100021

全球范圍內(nèi)，胃癌發(fā)病率居全部惡性腫瘤發(fā)病率的第五位，病死率居第三位。2018年，全球癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2018年胃癌新發(fā)病例超過100萬例，胃癌相關(guān)死亡近80萬例。國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，胃癌發(fā)病率居中國(guó)全部惡性腫瘤發(fā)病率的第二位。早期胃癌缺乏明顯的臨床表現(xiàn)，且篩查率較低，因此，多數(shù)胃癌患者在初次確認(rèn)時(shí)就已經(jīng)為進(jìn)展期或晚期。目前，手術(shù)切除仍然是局部進(jìn)展期胃癌的首選治療方法，但有研究表明，局部進(jìn)展期胃癌患者的術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍然高于50%。為提高臨床獲益，近年來新輔助化療逐漸成為局部進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南、日本胃癌學(xué)會(huì)（Japanese Gastric Cancer Association，JGCA）指南第5版、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南均推薦局部進(jìn)展期胃癌患者采用新輔助化療治療。研究顯示，新輔助治療可以降低腫瘤分期、減小腫瘤大小，從而提高局部進(jìn)展期胃癌患者的治療效果。并非所有患者均可在新輔助化療后獲得較好的病理反應(yīng)，雖然多項(xiàng)研究報(bào)道的客觀反應(yīng)率參差不齊，但總體來說，新輔助化療的有效率不盡如人意。目前，臨床評(píng)估新輔助化療療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)包括Becker、Mandard、Ninomiya及Ryan 4種，但由于評(píng)估的滯后性，對(duì)患者的療效預(yù)測(cè)及治療選擇缺少足夠的參考價(jià)值。由此可見，尋找新輔助化療的療效預(yù)測(cè)及監(jiān)測(cè)方法對(duì)提高患者臨床獲益和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益均有重要意義，因此，本文對(duì)影像檢查技術(shù)、分子標(biāo)志物、臨床指標(biāo)及預(yù)測(cè)模型等對(duì)新輔助化療的療效預(yù)測(cè)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像檢查技術(shù)

目前，臨床主要采用實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版評(píng)估新輔助化療的療效。傳統(tǒng)的影像檢查技術(shù)主要依賴腫瘤體積、部位等解剖結(jié)構(gòu)來進(jìn)行療效評(píng)估，但由于新輔助化療可使腫瘤組織發(fā)生纖維化及水腫等病理學(xué)變化，均可對(duì)腫瘤體積、部位造成影響，使傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查方法在評(píng)估新輔助化療療效中準(zhǔn)確度和可靠性較差。功能影像學(xué)檢查不僅能從結(jié)構(gòu)變化方面，更能從代謝及功能變化方面對(duì)惡性腫瘤患者的新輔助化療療效進(jìn)行評(píng)估，在新輔助化療療效判斷中意義重大。

1.1 以超聲為基礎(chǔ)的技術(shù)

胃雙重超聲造影（double contrast-enhanced ultrasound，DCUS）通過口服造影劑來顯示胃壁結(jié)構(gòu)，通過靜脈造影劑來進(jìn)行腫瘤血管顯像，因此，DCUS可定性及定量的對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行雙重評(píng)價(jià)。一項(xiàng)納入43例患者的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，DCUS評(píng)估新輔助化療療效的最佳靈敏度、特異度分別為62.9%、56.3%，其準(zhǔn)確度略高于增強(qiáng)CT，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（60.5%vs 53.5%，P=0.663），但這可能與該研究納入的病例數(shù)較少有關(guān)。此外，DCUS可通過腫瘤血管減少來篩選部分CT檢查陰性的新輔助化療有效者。另一項(xiàng)非對(duì)照研究利用雙重造影增強(qiáng)超聲QontraXt三維偽彩色定量分析新輔助化療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的最佳截?cái)嘀禃r(shí)，其預(yù)測(cè)胃癌患者新輔助化療有效的靈敏度為82.7%，特異度為64.9%。

1.2 以CT為基礎(chǔ)的技術(shù)

隨著CT技術(shù)的進(jìn)步，使人體內(nèi)元素濃度的量化檢測(cè)成為可能。通過靜脈注射碘，可以使碘元素向腫瘤組織富集，而這種碘濃度的變化，為新輔助化療前后療效評(píng)估提供了一種思路。Tang等的研究中正是利用這一點(diǎn)，通過比較新輔助化療前及新輔助化療2周后的碘濃度來進(jìn)行療效的判斷，結(jié)果顯示，動(dòng)脈期碘濃度下降超過52.9%是判斷具有良好化療反應(yīng)的界值，其靈敏度及特異度分別為85.7%、83.3%。類似的，Gao等的研究發(fā)現(xiàn)，門脈期碘濃度下降百分比取截?cái)嘀?3.87%時(shí)，其評(píng)估新輔助化療療效的靈敏度及特異度分別為85.7%和73.3%，準(zhǔn)確度為77.3%。

基于多層螺旋CT的灌注成像也在胃癌新輔助放化療療效評(píng)估中顯示了一定的價(jià)值。有研究顯示，新輔助放化療有效組患者腫瘤灌注參數(shù)（包括血流量、血容量及表面通透性）明顯下降。取最佳截?cái)嘀禃r(shí)，血流量、血容量及表面通透性評(píng)估胃癌患者新輔助放化療療效的靈敏度及特異度分別為：79.00%vs 73.44%（血流量）、71.00%vs 75.00%（血容量）、82.30%vs 90.63%（表面通透性）。同樣，另一項(xiàng)日本的研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療1周后，取最佳截?cái)嘀?4.5%時(shí)，灌注參數(shù)血容量下降百分比評(píng)估新輔助化療療效的靈敏度和特異度分別為73%和87%。國(guó)內(nèi)研究表明，以血容量下降12.1%為最佳截?cái)嘀禃r(shí)，血容量評(píng)估新輔助化療療效的靈敏度及特異度分別為82%和89%。

1.3 以MRI為基礎(chǔ)的技術(shù)

隨著MRI技術(shù)的不斷發(fā)展，功能性成像的價(jià)值逐漸被臨床認(rèn)可。彌散加權(quán)成像（diffusionweighted image，DWI）通過檢測(cè)水分子的彌散情況來對(duì)腫瘤的生物學(xué)活性進(jìn)行評(píng)估，在腹部腫瘤的診斷中有重要價(jià)值。有研究者通過在新輔助化療前后DWI的變化來預(yù)測(cè)胃癌新輔助化療的療效，結(jié)果顯示，表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）與胃癌新輔助化療療效相關(guān)，新輔助化療有效者化療后的ADC值升高。此外，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）在胃癌新輔助治療療效評(píng)估中也顯示出了較高的應(yīng)用價(jià)值。研究顯示，參數(shù)容量轉(zhuǎn)移常數(shù)和血管外細(xì)胞外間隙容積比聯(lián)合預(yù)測(cè)新輔助化療療效的靈敏度和特異度分別為86.5%和89.3%。一項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證了新輔助化療前后ADC及容量轉(zhuǎn)移常數(shù)的變化對(duì)新輔助化療療效預(yù)測(cè)的作用，結(jié)果顯示，ADC絕對(duì)差值＞0.406×10mm/s時(shí)，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度為76.0%，靈敏度為100%，特異度為71.4%；容量轉(zhuǎn)移常數(shù)差值＞0.0075/min時(shí)，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度為80.0%，靈敏度為92.9%，特異度為55.6%。

1.4 其他技術(shù)

氟代脫氧葡萄糖（F-fluorodeoxyglucose，F(xiàn)-FDG）-正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT作為一種功能影像學(xué)檢查方法，在胃癌新輔助化療療效評(píng)估中有一定的價(jià)值。但由于某些特殊病理類型如印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌及一些低分化的腺癌對(duì)F-FDG的攝入水平較低，因此，具有一定的缺陷。

2 生物標(biāo)志物

2.1 分子生物學(xué)標(biāo)志物

分子生物學(xué)主要從基因表達(dá)的角度出發(fā)，探索新輔助化療過程中有意義的基因及產(chǎn)物。不同的新輔助化療方案患者的臨床療效不同，因此，在新輔助化療的療效評(píng)估過程中，不同化療方案對(duì)應(yīng)的基因表達(dá)有可能也有所差異。有研究通過觀察與5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）相關(guān)基因和與順鉑相關(guān)基因發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受以5-FU和順鉑方案為基礎(chǔ)的新輔助化療患者，胸苷酸磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）基因、生長(zhǎng)阻滯和DNA損傷誘導(dǎo)基因45A（growth arrest and DNA damage inducible alpha，GADD45A）僅在無效的患者中高表達(dá)。另一項(xiàng)研究從基因多態(tài)性的角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)，接受奧沙利鉑和氟尿嘧啶方案新輔助化療患者的rs717620基因型與療效密切相關(guān)。TT和TC基因型患者對(duì)新輔助化療的有效率是CC基因型患者的3.80倍。此外，Qu等對(duì)53例行氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣（mFOXFOL7）新輔助化療方案的胃癌患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前人表皮生長(zhǎng)因子受 體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性患者和p53陰性表達(dá)患者接受新輔助化療的有效率更高。有研究顯示，對(duì)于接受紫杉醇+順鉑+替加氟方案新輔助化療患者，HER2和p53是其療效的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。上述研究雖然發(fā)現(xiàn)了一系列與新輔助化療療效相關(guān)的基因，但并未將其作為標(biāo)志物而進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

基因表達(dá)產(chǎn)物方面，血清miRNA-27a水平在胃癌患者新輔助化療后明顯下降，同時(shí)，有效組患者血清miRNA-27a明顯低于無效組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），作為評(píng)價(jià)新輔助療效的指標(biāo)，miRNA-27a診斷胃癌的靈敏度和特異度分別為72.2%和89.5%。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，病理完全緩解患者外周血血清中miRNA-222水平明顯低于其他患者，ROC曲線分析顯示，取最佳截?cái)嘀禃r(shí)，miRNA-222預(yù)測(cè)新輔助治療病理反應(yīng)的靈敏度和特異度分別為64.3%、77.5%。此外，血漿 miRNA-301a、miRNA-145、miRNA-185均具有預(yù)測(cè)新輔助化療療效的潛在可能，但仍需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

2.2 炎性反應(yīng)

炎性反應(yīng)也是評(píng)價(jià)新輔助化療療效的重要方法，而炎性反應(yīng)主要從細(xì)胞和分子兩個(gè)層面。由于部分研究是以術(shù)后病理組織為基礎(chǔ)，而此時(shí)新輔助化療階段已經(jīng)完成，因此，對(duì)選擇更有效的新輔助化療方案來說有一定的缺陷。在細(xì)胞層面，有研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前低血小板與中性粒細(xì)胞比值（＜130.7）和高淋巴細(xì)胞與白細(xì)胞比值（＞0.228）是客觀緩解率和病理緩解率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。而在分子層面，Qin等的研究發(fā)現(xiàn)，血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）-N聚糖與新輔助化療療效相關(guān)。與無效組患者相比，有效組患者半乳糖化的N-聚糖水平增加，而單唾液酸化的N-聚糖和雙乳糖化N-聚糖水平減少。

2.3 其他

代謝異常與胃癌的相關(guān)性已被廣泛研究，但代謝相關(guān)指標(biāo)是否能在新輔助化療療效評(píng)估中發(fā)揮作用的證據(jù)不足。有研究者發(fā)現(xiàn)，治療前患者血液樣本中的低密度脂蛋白水平較高的患者傾向于在新輔助化療中獲益。

3 臨床指標(biāo)及預(yù)測(cè)模型的建立

有研究對(duì)局部進(jìn)展期胃癌患者的臨床特征進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，年齡、T分期、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型、分化程度均是潛在的新輔助化療療效的預(yù)測(cè)因素，但其作為預(yù)測(cè)因子的靈敏度等特征未得到進(jìn)一步驗(yàn)證。劉怡等的研究首次采用列線圖的方式構(gòu)建了新輔助化療療效預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，但缺少外部驗(yàn)證。

4 小結(jié)與展望

目前，臨床缺乏足夠的新輔助化療療效預(yù)測(cè)方法。雖然，從技術(shù)層面來講，上述研究所陳述的技術(shù)進(jìn)步能為新輔助化療的療效評(píng)估提供一些支持，但由于技術(shù)設(shè)備以及技術(shù)人員經(jīng)驗(yàn)等問題難以推廣應(yīng)用。此外，由于目前所報(bào)道的技術(shù)方法預(yù)測(cè)新輔助化療的靈敏度及特異度仍較低，準(zhǔn)確度不高。生物標(biāo)志物在某種層面上來說是一項(xiàng)易于操作的預(yù)測(cè)措施，但仍缺少足夠的證據(jù)。由于胃癌特殊的生物學(xué)特性，目前仍沒有胃癌方面的生物標(biāo)志物作為臨床應(yīng)用。

盡管對(duì)于胃癌新輔助化療療效的預(yù)測(cè)仍困難重重，但其必要性及緊迫性仍然不可忽視。炎性反應(yīng)是化療的重要標(biāo)志，因此，以炎性反應(yīng)為基礎(chǔ)的生物學(xué)標(biāo)志物在新輔助化療療效預(yù)測(cè)中可能發(fā)揮重要作用。臨床實(shí)踐中，臨床指標(biāo)是最易獲取且最易被臨床醫(yī)師應(yīng)用的，但臨床相關(guān)指標(biāo)與新輔助化療療效間的相關(guān)研究仍不足。此外，微轉(zhuǎn)移也是腫瘤患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素，目前新輔助化療療效評(píng)估是以術(shù)后腫瘤組織為基礎(chǔ)，對(duì)于微轉(zhuǎn)移的評(píng)估也缺少足夠的方法。胃癌新輔助化療是否能控制某些病理無反應(yīng)患者的微轉(zhuǎn)移，以及如何能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)微轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)，從而預(yù)測(cè)新輔助化療療效將是一個(gè)值得探討的話題。臨床預(yù)測(cè)模型作為一種評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益的量化工具，同樣在局部進(jìn)展期胃癌的新輔助化療療效預(yù)測(cè)中有巨大的潛力，其不僅能為患者，更可為醫(yī)師提供一種直觀的信息。從目前的研究來看，臨床仍然未能找到一個(gè)令人滿意的模型，尚需更多的研究進(jìn)行探討。