血清腫瘤標(biāo)志物對胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值及影響因素分析

董林，齊笛，何佳婧，李予南

三門峽市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，河南 三門峽472000

胃癌是起源于胃腸黏膜上皮的惡性腫瘤，具有明顯的地域、性別、年齡差異，好發(fā)于中老年人群，男性患病率明顯高于女性，根據(jù)2015年國家腫瘤登記中心流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，胃癌列中國癌癥發(fā)病率和病死率的第2位，每年病死例數(shù)近50萬例。胃癌的生物學(xué)惡化程度較高，轉(zhuǎn)移擴(kuò)散情況嚴(yán)重，患者多預(yù)后不佳，因此，早期預(yù)估腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移情況對延長胃癌患者的生存期有重要意義。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是位于胃腸黏膜上皮的糖蛋白，糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）則是表達(dá)于高分子量黏蛋白上的糖類位點(diǎn)，二者均可與整合素家族互相結(jié)合，介導(dǎo)鈣非依賴性細(xì)胞間的黏附作用，其機(jī)制與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。CA19-9與CA72-4均是重要的胃癌腫瘤標(biāo)志物，因此，本研究探討CEA、CA19-9、CA72-4等血清腫瘤標(biāo)志物與胃癌細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2017年12月三門峽市中心醫(yī)院收治的胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理或胃鏡證實(shí)為胃癌，均為初次診斷；②具有典型的腹痛、反酸、惡心嘔吐等臨床癥狀；③新輔助治療前均接受血清CEA、CA19-9、CA72-4水平檢測；④病檢區(qū)域淋巴結(jié)清掃標(biāo)本至少含15個(gè)淋巴結(jié)；⑤病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腫瘤腦轉(zhuǎn)移，或心、肝、腎等重要器官功能障礙；②合并嚴(yán)重感染；③合并其他惡性腫瘤；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤存在肢體障礙或精神障礙；⑥生存期不足6個(gè)月；⑦無法完成隨訪；⑧具有影響預(yù)后評估的因素。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入170例胃癌患者，其中男113例，女57例；年齡25～68歲，平均（48.52±8.69）歲；依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（Union of International Cancer Control，UICC）腫瘤 TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期15例，Ⅱ期23例，Ⅲ期43例，Ⅳ期89例。

1.2 觀察指標(biāo)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①抽取所有患者空腹靜脈采血3～5 ml，3000 r/min（離心半徑15 cm）離心10 min后收集血清，采用酶免發(fā)光分析儀及配套試劑，以酶聯(lián)免疫吸附測定檢測患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平，依據(jù)UICC腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對170例胃癌患者進(jìn)行分析，比較不同TNM分期患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平。②采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和曲線下面積（area under the curve，AUC）評估 CEA、CA19-9、CA72-4對胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值。③收集170例患者年齡、腫瘤大小、浸潤深度、脈管癌栓等臨床特征，行胃癌根治術(shù)后采用門診隨訪或電話隨訪等方法對所有患者進(jìn)行為期2年的隨訪，隨訪截止時(shí)間為2019年12月，定期行腹部B超、X線胸片、CT及血常規(guī)等檢查，以復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或隨訪截止時(shí)間為隨訪終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)所有胃癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。依據(jù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，將所有胃癌患者分為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組和未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，比較兩組患者性別、年齡、腫瘤大小、浸潤深度、脈管癌栓、CEA水平、CA19-9水平、CA72-4水平等臨床特征，胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素采用多因素Logistic回歸分析。采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析胃癌術(shù)后患者預(yù)后的影響因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同TNM分期胃癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

不同TNM分期胃癌患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01），胃癌患者的TNM分期越晚，血清CEA、CA19-9、CA72-4水平越高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表1）

表1 不同TNM分期胃癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（± s）

2.2 CEA、CA19- 9、CA72- 4水平對胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的評估價(jià)值

ROC曲線顯示，CEA、CA19-9、CA72-4水平預(yù)測胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.830、0.683、0.725，cut-off值分別為51.62 μg/L、69.38 U/ml、26.67 U/ml。（表 2、圖 1）

圖1 CEA、CA19- 9、CA72- 4水平預(yù)測胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

表2 CEA、CA19- 9、CA72- 4水平對胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的評估價(jià)值

2.3 臨床特征的比較

截至隨訪終點(diǎn)，170例胃癌患者中，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移75例，未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移95例，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為44.12%（75/170），依據(jù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，將所有胃癌患者分為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組（

n

=75）和未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組（

n

=95）。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組和未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組和未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者年齡、腫瘤大小、TNM分期、浸潤深度、脈管癌栓、術(shù)后輔助治療情況、CEA水平、CA19-9水平、CA72-4水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表 3）

表3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組和未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組胃癌患者臨床特征的比較

2.4 胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響因素的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素年齡、腫瘤大小、浸潤深度、TNM分期、脈管癌栓、術(shù)后輔助治療情況、CEA水平、CA19-9水平、CA72-4水平作為自變量，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況作為因變量納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡不是胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；浸潤深度達(dá)漿膜層、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、合并脈管癌栓、未接受術(shù)后輔助治療、CEA≥51.62 μg/L、CA19-9≥69.38 U/ml、CA72-4≥26.67 U/ml均是胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

P

＜0.05）。（表4）

表4 胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

3 討論

腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤重要的生物學(xué)特征，亦是加重患者病情、導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要因素。目前，臨床對于腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚未完全明確，但相關(guān)研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移的基本模式為腫瘤細(xì)胞脫落并黏附于細(xì)胞外基質(zhì)，在血管或淋巴管中隨之流動(dòng)，浸潤至機(jī)體其他部位形成轉(zhuǎn)移病灶。目前，臨床已發(fā)現(xiàn)多種血清腫瘤標(biāo)志物與細(xì)胞黏附相關(guān)，其水平可影響細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能。

血清腫瘤標(biāo)志物是由細(xì)胞自身合成，機(jī)體對腫瘤細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)時(shí)升高的一類物質(zhì)，在機(jī)體正常組織中含量極低，而在腫瘤患者血清中明顯升高。CEA是臨床常用血清腫瘤標(biāo)志物，是一種多糖蛋白質(zhì)，能夠在血液與組織液循環(huán)中運(yùn)輸腫瘤細(xì)胞。CEA首先由結(jié)腸癌和胚胎組織中提取，CEA水平升高能夠破壞上皮組織的完整性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶脫落至鄰近組織，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移，既往相關(guān)研究證實(shí)，CEA水平升高與消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。CA19-9是一種單涎酸神經(jīng)節(jié)苷酯，最初在胰腺癌患者血清中發(fā)現(xiàn)，相關(guān)臨床研究表明，其與惡性腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移存在聯(lián)系，但其在消化道腫瘤中的價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。CA72-4屬于高分子量糖蛋白，亦是腸道腫瘤的重要血清標(biāo)志物，研究指出，3.5%的健康者、6.7%的胃腸道良性疾病、40.0%的胃腸道腫瘤和24.0%的卵巢癌患者中均可見CA72-4水平明顯升高，但有學(xué)者指出，CA72-4靈敏度并不高，需與其他血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合以互補(bǔ)運(yùn)用，提高胃癌患者預(yù)后的評估臨床價(jià)值。

本研究結(jié)果表明，不同TNM分期胃癌患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），Ⅳ期胃癌患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平高于Ⅰ～Ⅲ期患者，表明胃癌患者的TNM分期越晚，血清CEA、CA19-9、CA72-4水平越高。此外，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者血清CEA、CA19-9、CA72-4水平均明顯高于非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者，表明血清CEA、CA19-9、CA72-4水平可能與胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，上述研究結(jié)果表明CEA、CA19-9、CA72-4均可能促進(jìn)胃癌細(xì)胞浸潤侵襲，并有助于腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由此可見，CEA、CA19-9、CA72-4不僅能夠提示胃癌診斷分期，還可對胃癌患者的術(shù)后轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，以及時(shí)有效進(jìn)行干預(yù)，延長患者的生存期，改善預(yù)后。

本研究還采用ROC曲線進(jìn)一步分析CEA、CA19-9、CA72-4水平對胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值，結(jié)果顯示，CEA、CA19-9、CA72-4水平預(yù)測胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.830、0.683、0.725，表明CA19-9、CA72-4水平對胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值較低，而CEA的預(yù)測價(jià)值更高，表明血清CEA、CA19-9、CA72-4水平均可能與胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有一定相關(guān)性，能夠提示腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，cutoff值分別為 51.62 μg/L、69.38 U/ml、26.67 U/ml，表明高于此臨界值能夠有效預(yù)測腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，并據(jù)此改善診療方案，積極干預(yù)病情。本研究胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響因素的多因素Logistic分析結(jié)果顯示，浸潤深度達(dá)漿膜層、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、合并脈管癌栓、未接受術(shù)后輔助治療、CEA≥51.62 μg/L、CA19-9≥69.38 U/ml、CA72-4≥26.67 U/ml均是胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），與既往文獻(xiàn)多認(rèn)為脈管癌栓、浸潤深度與惡性腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)相符。本研究矯正其他病理因素影響后發(fā)現(xiàn)，CEA、CA19-9、CA72-4水平均高于cut-off值的胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分別是低水平患者的1.687倍、1.368倍、1.499倍，表明即使TNM分期較低，但針對CEA、CA19-9、CA72-4水平較高患者仍需密切監(jiān)測病情并積極治療。

綜上所述，CEA、CA19-9、CA72-4水平與腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移有關(guān)，可用于臨床預(yù)測胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，篩選高危人群。