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    食管癌與微生態(tài)的相關(guān)研究進(jìn)展

    2021-11-11 08:43:41呂文晶左靜
    癌癥進(jìn)展 2021年13期
    關(guān)鍵詞:螺桿菌幽門(mén)腺癌

    呂文晶,左靜

    1河北醫(yī)科大學(xué)研究生院,石家莊 050011

    2河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,石家莊 050011

    食管癌發(fā)病率居全球惡性腫瘤第七位,病死率居第六位。中國(guó)是食管癌高發(fā)地區(qū),發(fā)病率及病死率均居惡性腫瘤前列。食管癌的組織學(xué)類(lèi)型主要包括食管腺癌和食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC),中國(guó)食管癌以ESCC 更常見(jiàn),占比超過(guò)90%。食管癌的發(fā)病因素較多,吸煙、飲酒、飲食粗糙等對(duì)食管造成損傷的各類(lèi)慢性刺激,環(huán)境因素,以及遺傳因素均是導(dǎo)致食管癌的可疑病因,但導(dǎo)致食管癌的關(guān)鍵因素仍不能明確。因?yàn)槿狈`敏度、特異度高的早期診斷指標(biāo)及方法,多數(shù)患者初次確診時(shí)就已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,患者的5 年生存率不足20%。因此,臨床需要不斷探索食管癌發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制,以尋找新的食管癌診斷和治療方法。近年來(lái),對(duì)微生物組的研究成為惡性腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),從口腔至肛門(mén),超過(guò)100 萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌在人體內(nèi)棲息,并在人體器官中形成了特定菌群(微生物組)。一方面,這些微生物從局部維持穩(wěn)態(tài)到系統(tǒng)地調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、造血、炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)等方面均發(fā)揮著重要作用;另一方面,微生態(tài)失調(diào)可能導(dǎo)致組織損傷,從而促進(jìn)產(chǎn)生致癌代謝物的細(xì)菌過(guò)度增殖,并在各種疾病中發(fā)揮重要作用,包括炎性疾病和腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程。個(gè)體化的微生物群研究是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的新熱點(diǎn),是對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的補(bǔ)充和延伸。已有研究證實(shí),腸道微生物組在生理狀況和疾病狀態(tài)中均發(fā)揮著重要作用,如肥胖、炎癥性腸病、糖尿病和高血壓等,但臨床對(duì)食管微生物的研究甚少。本文主要闡述食管癌在微生態(tài)領(lǐng)域取得的研究進(jìn)展,以進(jìn)一步了解食管癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,為臨床制訂有效的診斷和治療方法提供新思路。

    1 正常食管與微生態(tài)

    對(duì)食管微生物群的第一次研究可以追溯至20世紀(jì)80 年代早期Gagliardi 等的研究,該研究是基于傳統(tǒng)培養(yǎng)方法,證實(shí)食管不是一個(gè)無(wú)菌的環(huán)境,食管不僅受鄰近器官(口腔及胃部)微生物的影響,也存在原籍定植菌,其中以草綠色鏈球菌最為常見(jiàn)。但多種細(xì)菌的生長(zhǎng)較為緩慢,甚至無(wú)法培養(yǎng),因此,簡(jiǎn)單的培養(yǎng)方法可能會(huì)忽略大量細(xì)菌,且與其他部位相比,食管取樣困難也限制了對(duì)食管微生物群的研究。16S 核糖體RNA(ribosomal RNA,rRNA)基因測(cè)序的出現(xiàn),為食管微生物群落的研究提供了根本性的突破,結(jié)果表明,食管內(nèi)含有多種微生物群。2004 年,Pei 等研究發(fā)現(xiàn),食管微生物群主要由“六個(gè)門(mén)”構(gòu)成,即厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、放線(xiàn)菌門(mén)、變形桿菌門(mén)、梭桿菌門(mén)和TM7,與口腔微生物群相當(dāng),但重要分類(lèi)存在差異。鏈球菌屬在食管微生物群中占主導(dǎo)地位(占39%)。2004 年起,越來(lái)越多的研究開(kāi)始探討食管微生物群,并提出了食管微生物群分類(lèi)的概念。2009 年,Yang 等將食管微生物分為Ⅰ型和Ⅱ型,Ⅰ型微生物群主要類(lèi)型為革蘭陽(yáng)性菌(15%),厚壁菌門(mén),主要為鏈球菌(相對(duì)豐度為79%),與正常食管密切相關(guān);而Ⅱ型微生物群主要類(lèi)型為革蘭陰性菌(53%),主要與食管異常有關(guān)。2016年Di Pilato等和2018年Deshpande等的研究也得出了相同的結(jié)論。由此可見(jiàn),食管微生態(tài)改變可能與食管疾病相關(guān),某些微生物的存在可能促進(jìn)食管疾病的發(fā)生發(fā)展。

    2 食管腺癌與微生態(tài)

    近年來(lái),食管腺癌的發(fā)病率不斷上升,尤其是在西方國(guó)家。研究發(fā)現(xiàn),食管腺癌的發(fā)病過(guò)程為:胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease,GERD)—Barrett 食管—低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變—高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變—食管腺癌。短期反流被認(rèn)為是生理性的,但反流癥狀反復(fù)時(shí),就會(huì)發(fā)生GERD,引起與炎癥(食管炎)相關(guān)的食管黏膜損害。Snider 等研究Barrett 食管向食管腺癌進(jìn)展過(guò)程中微生物結(jié)構(gòu)的改變,結(jié)果發(fā)現(xiàn),Barrett 食管和健康對(duì)照組間微生物多樣性無(wú)明顯差異,而食管腺癌患者的微生物多樣性有所下降??傮w來(lái)講,在門(mén)水平上,與健康或低級(jí)別病變患者相比,高度不典型增生或食管腺癌的變形桿菌門(mén)豐度較高,厚壁菌門(mén)豐度降低。在屬水平上,高度不典型增生或食管腺癌的總腸桿菌和艾克曼菌的豐度增加,而韋榮球菌的豐度降低。Yang 等的研究顯示,食管炎或Barrett 食管患者中,微生物多樣性會(huì)發(fā)生變化,鏈球菌的種類(lèi)會(huì)減少,革蘭陰性厭氧菌占比會(huì)增大,如韋榮球菌屬、普氏菌屬、梭桿菌屬、奈瑟菌屬。Liu等的研究顯示,與健康對(duì)照組相比,GERD 相關(guān)性食管炎和Barrett 食管中的食管微生物群富集了普氏菌屬和梭桿菌屬。這種從革蘭陽(yáng)性需氧微生物群至革蘭陰性厭氧微生物群的轉(zhuǎn)變可能受到微環(huán)境變化的影響,并與異常的疾病狀態(tài)有關(guān)。Ⅱ型微生物群可能通過(guò)以下三種不同的機(jī)制影響食管正常的生理功能:①革蘭陰性菌中存在的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)可 激 活Toll 樣 受 體(Toll-like receptor,TLR),并促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-8 的分泌,這是正常食管向Barrett 食管轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟。在Barrett食管和Barrett 食管相關(guān)的食管腺癌患者中,核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)通過(guò)Barrett 食管的致癌作用進(jìn)行表達(dá),且NF-κB 在食管腺癌中的表達(dá)與新輔助化療和放療間存在相關(guān)性??傮w來(lái)講,在GERD 和Barrett 食管中,微生物群的變化(即革蘭陰性菌增多)可能通過(guò)誘發(fā)慢性炎癥觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致食管腺癌。②革蘭陰性菌可以激活誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase one,NOS1),其激活降低了食管下括約肌的蠕動(dòng)頻率,長(zhǎng)期會(huì)增加食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。③革蘭陰性菌也可以將食物中的硝酸鹽還原為亞硝酸鹽,而亞硝酸鹽又可以在賁門(mén)和遠(yuǎn)端食管的酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)化為致癌的N-亞硝基化合物。Lopetuso 等探討從Barrett 食管進(jìn)展至食管腺癌的連續(xù)光譜中,食管微生物群的潛在特征及其預(yù)測(cè)的功能特征,為Barrett食管提出了新思路,不僅可以作為食管腺癌的組織學(xué)前體,也可以作為食管腺癌最接近的微生物前體。這需要更大樣本量的后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí),但為食管腺癌的診斷和治療提供了新思路,具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

    Blackett 等研究發(fā)現(xiàn),某些彎曲桿菌(主要為簡(jiǎn)明彎曲桿菌)在Ⅱ型微生物群中持續(xù)性富集,也被認(rèn)為與疾病進(jìn)展為食管腺癌有關(guān),可能因?yàn)閺澢鷹U菌可通過(guò)上調(diào)食管中IL-18 的表達(dá)促進(jìn)干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)誘導(dǎo)因子的表達(dá)來(lái)介導(dǎo)食管腺癌的發(fā)生發(fā)展。Kaakoush 等的研究指出,簡(jiǎn)明彎曲桿菌是微生態(tài)改變引起食管腺癌發(fā)生的使動(dòng)因素,這為其他菌群在腫瘤微環(huán)境中競(jìng)爭(zhēng)為優(yōu)勢(shì)菌群并參與疾病進(jìn)展提供了有利條件。Gall等研究發(fā)現(xiàn),鏈球菌與普氏桿菌的比例與Barrett 食管和食管腺癌的一些重要危險(xiǎn)因素(如腰臀比、裂孔疝長(zhǎng)度)間存在關(guān)聯(lián),并鼓勵(lì)開(kāi)展進(jìn)一步研究以調(diào)查這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義。

    3 ESCC 與微生態(tài)

    與食管腺癌相比,ESCC 中微生物組的特征不明顯。Shao 等的研究發(fā)現(xiàn),與非腫瘤組織相比,ESCC 組織含有更多的梭桿菌(3.2%

    vs

    1.3%)和更少的鏈球菌(12.0%

    vs

    30.2%),梭桿菌屬的豐度與食管癌分期呈正相關(guān)。已有研究顯示,上消化道中較低的微生物豐度與食管鱗狀發(fā)育不良(ESCC 的前體病變)密切相關(guān)。

    肖晗等將細(xì)菌與食管鱗癌細(xì)胞Eca109 等共同培養(yǎng),并檢測(cè)其炎性因子水平,證實(shí)具核梭桿菌通過(guò)IL-6 對(duì)ESCC 細(xì)胞株具有促增殖作用;Transwell 等證實(shí)了具核梭桿菌通過(guò)CC 趨化因子配體(CC chemokine ligand,CCL)7/CCL21 通路、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)2/MMP9通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移。Gao 等研究了特定細(xì)菌在ESCC 發(fā)病機(jī)制中的可能作用,該研究著重探討了ESCC 與牙齦卟啉單胞菌(一種被認(rèn)為與口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生有關(guān)的口腔致病菌)間的可能關(guān)系,結(jié)果顯示,牙齦卟啉單胞菌可以選擇性地感染ESCC 患者的腫瘤組織和癌旁組織,但不能感染正常食管黏膜。牙齦卟啉單胞菌的促癌機(jī)制:牙齦卟啉單胞菌可產(chǎn)生牙齦蛋白酶和MMP,降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,破壞免疫球蛋白和補(bǔ)體系統(tǒng)(C3、C5),進(jìn)而通過(guò)影響前列腺素E2 途徑和Notch 途徑,促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞及腫瘤新生血管生成,進(jìn)而分化、進(jìn)展為ESCC。此外,牙齦卟啉單胞菌的存在與ESCC 的嚴(yán)重程度(即分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM 分期)和預(yù)后不良(即ESCC 患者的生存率)呈正相關(guān),因此,有學(xué)者提出,牙齦卟啉單胞菌可以作為ESCC的生物標(biāo)志物。以微生物作為食管癌的生物標(biāo)志物為切入點(diǎn),有利于食管癌的早期篩查,期待基于微生物的潛在的分子靶點(diǎn)的研究。

    4 食管微生態(tài)的影響因素

    研究顯示,抑酸藥如質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)對(duì)胃腸道微生物有重要意義,且PPI 治療前后食管微生物群發(fā)生了明顯變化,服用PPI 的患者總體上革蘭陽(yáng)性菌增多,革蘭陰性菌減少。但PPI 介導(dǎo)上消化道微生物群變化及其二者之間是否存在特定關(guān)系、是否參與食管癌的發(fā)生、是否為PPI 自身的致癌作用仍然未知,尚需進(jìn)一步研究加以確認(rèn)。但Tasnim 等的研究顯示,PPI 可能不會(huì)引起食管遠(yuǎn)端微生物菌群的明顯變化,應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行更大樣本的研究,以確定PPI 與食管微生物菌群的關(guān)系。

    抗生素的使用可促進(jìn)食管下段疾病的發(fā)生,這可能與抗生素會(huì)根除幽門(mén)螺桿菌有關(guān)。幽門(mén)螺桿菌在胃微生物群中占主導(dǎo)地位并可明顯增加胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但與食管腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。研究顯示,在觀(guān)察到食管腺癌發(fā)病率升高之前,幽門(mén)螺桿菌感染率在20 世紀(jì)中葉開(kāi)始下降。隨著抗生素的廣泛應(yīng)用,幽門(mén)螺桿菌感染率下降及隨后食管腺癌發(fā)病率上升間存在的時(shí)間關(guān)系,表明胃腸道微生物菌群可能在Barrett 食管和食管腺癌的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵的致病作用。日本學(xué)者Abe等研究證實(shí),胃潰瘍的患者采用抗生素清除幽門(mén)螺桿菌后出現(xiàn)了食管下端的惡性腺瘤。Tian 等的研究結(jié)果表明,使用抗生素根除幽門(mén)螺桿菌感染會(huì)影響下段正常的食管微生物菌群。幽門(mén)螺桿菌感染降低與食管腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制為:抗生素根治幽門(mén)螺桿菌后,各種炎性因子如IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)減少,進(jìn)而減少胃黏膜損傷,升高胃酸水平,增加胃酸相關(guān)性食管損傷風(fēng)險(xiǎn)。微生物菌群作為食管微環(huán)境的重要組成部分,可通過(guò)多種調(diào)控系統(tǒng)和途徑維持食管微環(huán)境的穩(wěn)定和平衡;在解剖結(jié)構(gòu)上,食管下端與胃緊密相連,幽門(mén)螺桿菌定植于胃內(nèi),可能會(huì)引起食管下段菌群結(jié)構(gòu)的改變,采用抗生素清除幽門(mén)螺桿菌感染也可能引起食管內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)的改變。英國(guó)的一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究結(jié)果表明,青霉素暴露與各種惡性腫瘤(包括食管癌)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加存在劑量依賴(lài)性關(guān)系,但未明確指出食管癌的類(lèi)型(食管腺癌或ESCC)。由于青霉素沒(méi)有直接的致癌作用,這種增加的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)可能是因?yàn)榭股厥褂煤笫彻鼙Wo(hù)性細(xì)菌(如鏈球菌)減少。

    5 基于微生態(tài)的食管癌影響因素

    Nobel 等納入47 例食管癌患者,進(jìn)行為期4周的膳食回憶食物頻率調(diào)查問(wèn)卷,該問(wèn)卷確認(rèn)了脂肪和纖維的攝入量;隨后對(duì)這些患者進(jìn)行了食管內(nèi)窺鏡檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn),增加纖維攝入量與厚壁菌門(mén)的相對(duì)豐度增加呈正相關(guān),且可整體上降低變形菌和革蘭陰性菌的相對(duì)豐度。此外,基于脂肪攝入膳食的微生物菌群改變相對(duì)較少。

    煙草是ESCC 主要危險(xiǎn)因素之一。Vogtmann等研究發(fā)現(xiàn),未戒煙者食管內(nèi)菌群的α 多樣性高于不曾吸煙者和已戒煙者,β 多樣性低于不曾吸煙者和已戒煙者,而不曾吸煙者和已戒煙者α 多樣性和β 多樣性無(wú)明顯差異。煙草致癌的可能機(jī)制為:低濃度香煙煙霧提取物(cigarette smoke extract,CSE)通過(guò)抑制miRNA-101-3p 的表達(dá),阻斷對(duì)環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase 2,COX2)mRNA 表達(dá)通路的抑制,從而上調(diào)COX2 的表達(dá),促使依賴(lài)COX2活性的CSE 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖,從而促進(jìn)ESCC 的發(fā)生。Gong 等進(jìn)一步指出,miRNA-101-3p 可能是與吸煙相關(guān)ESCC 的潛在標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

    此外,胃微生物菌群的改變也與食管發(fā)育不良和ESCC 有關(guān)。伊朗進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示,胃底某些微生物,如梭菌門(mén)的梭狀芽孢桿菌的豐度增加,與食管鱗狀異型增生和ESCC 有關(guān)??谇晃⑸锞旱母淖円部赡芘c食管癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),Chen 等的研究顯示,唾液中細(xì)菌菌群的改變與ESCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。Peters 等的研究證實(shí),牙周病也增加了ESCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Poyrazoglu 等研究發(fā)現(xiàn),與健康者相比,ESCC 患者的幽門(mén)螺桿菌感染率明顯降低(

    P

    ﹤0.01)。ESCC患者在白細(xì)胞增多癥和血紅蛋白不足與幽門(mén)螺桿菌感染呈正相關(guān)(

    P

    ﹤0.05)。Doorakkers 等的研究發(fā)現(xiàn),Barrett 食管的總發(fā)病率升高,但根除幽門(mén)螺桿菌后,發(fā)病率隨時(shí)間推移略有下降,根除幽門(mén)螺桿菌不影響ESCC 的發(fā)病率。Deshpande 等的研究發(fā)現(xiàn),食管菌群的特征與基因、年齡和疾病相關(guān)。鏈球菌和普雷沃菌與ESCC 患者的預(yù)后相關(guān)。Poore 等與跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同開(kāi)發(fā)了一種惡性腫瘤檢測(cè)的新方法,即通過(guò)分析血液中存在的微生物(細(xì)菌和病毒)的DNA 模式來(lái)明確受試者是否診斷為惡性腫瘤,且能進(jìn)一步明確惡性腫瘤的類(lèi)型。期待這種惡性腫瘤診斷方法能開(kāi)啟與腫瘤相關(guān)的血液微生物組學(xué)研究,填補(bǔ)食管癌血液微生態(tài)研究領(lǐng)域的空白,為食管癌的早診斷、早治療帶來(lái)新希望。

    6 基于微生態(tài)食管癌治療的新進(jìn)展

    近二十年來(lái),隨著腫瘤免疫學(xué)的深入研究,腫瘤免疫治療已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一。研究表明,機(jī)體的微生物群也會(huì)影響機(jī)體對(duì)抗腫瘤治療的反應(yīng)及對(duì)藥物不良反應(yīng)的敏感性。在基于程序性死亡受體1(programmed cell death 1,PDCD1,也稱(chēng)PD-1)/程序性死亡受體配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PDCD1LG1,也稱(chēng)PD-L1)抗體的免疫治療領(lǐng)域,食管癌患者體內(nèi)的不同的微生物群結(jié)構(gòu)可能影響機(jī)體對(duì)免疫治療的響應(yīng)程度?;诖?,Yuan 等以腫瘤免疫微環(huán)境為切入點(diǎn),從基因測(cè)序結(jié)果出發(fā),發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌定植于食管癌細(xì)胞,是近年來(lái)食管癌病因研究領(lǐng)域的重大突破,對(duì)食管癌的高危人群進(jìn)行預(yù)警篩查和個(gè)體化預(yù)防具有重要意義。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),牙齦卟啉單胞菌定植于食管癌細(xì)胞后可誘導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)分子B7-H4 及組蛋白去甲基化酶5B(lysine demethylation 5B,KDM5B)高表達(dá),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避或破壞宿主免疫應(yīng)答,進(jìn)而持久定植。感染和腫瘤的雙重因素,加重了宿主免疫的抑制及免疫原性的削弱。該研究進(jìn)一步探討了牙齦卟啉單胞菌促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的新機(jī)制,為免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行抗食管癌治療提供了新靶標(biāo),為基于微生態(tài)的食管癌的免疫治療提供了新策略。

    7 小結(jié)與展望

    現(xiàn)有的研究已基本確定了正常食管微生態(tài)的細(xì)菌組成情況,食管微生態(tài)菌群的改變和各種微生物的感染在食管癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用,但食管微生態(tài)成分的改變與食管病變或癌變的因果關(guān)系及具體機(jī)制尚不能完全明確,也未能找到特定引起食管癌癌變的菌種。進(jìn)一步了解食管微生物群在疾病發(fā)病機(jī)制中的作用,以及微生物群改變的方法,可能為食管癌的治療提供了新的靶點(diǎn)或信號(hào)通路,或成為各種食管疾病高?;颊叩暮Y查工具。未來(lái)的研究或可進(jìn)一步采用宏基因組學(xué)方法、擴(kuò)大樣本數(shù)量、繪制同一批患者食管多位點(diǎn)微生物圖譜,研究微生物在食管癌中的作用機(jī)制及關(guān)鍵通路的改變,旨在為食管癌的早期防治提供新的方向和思路。

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