麻醉對(duì)結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期免疫功能及腫瘤預(yù)后影響的研究進(jìn)展

張美峰，武淑芳，苗清華，寧新宇

1山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)系，太原 030001

2解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心麻醉科，北京 100039

結(jié)直腸癌是全球第三大惡性腫瘤，占2018 年全球惡性腫瘤的10.2%，年度惡性腫瘤相關(guān)死亡率為9.2%。手術(shù)切除是結(jié)直腸癌主要的治療方法，但是手術(shù)往往不能清除全部腫瘤細(xì)胞，這些殘余的腫瘤細(xì)胞若不能被機(jī)體的免疫系統(tǒng)清除，將會(huì)對(duì)腫瘤預(yù)后產(chǎn)生重要的影響。研究表明，圍手術(shù)期患者的全身炎癥和免疫抑制具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞定植、生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的作用。手術(shù)應(yīng)激通過(guò)引起機(jī)體一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，進(jìn)而抑制機(jī)體的免疫功能，加速腫瘤的進(jìn)展，麻醉通過(guò)減緩手術(shù)應(yīng)激從而對(duì)免疫功能有一定的調(diào)節(jié)作用。但是，麻醉及其相關(guān)藥物本身對(duì)機(jī)體的免疫功能及腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為也有直接影響。雖然目前有很多關(guān)于麻醉對(duì)腫瘤患者免疫功能及腫瘤預(yù)后影響的研究，但缺乏腫瘤特異性研究。考慮到不同腫瘤復(fù)雜的免疫學(xué)機(jī)制，尤其是結(jié)直腸癌與炎癥之間的密切聯(lián)系，本文就麻醉對(duì)圍手術(shù)期結(jié)直腸癌患者免疫功能及其腫瘤預(yù)后影響的研究進(jìn)展作一綜述。

1 圍手術(shù)期結(jié)直腸癌患者免疫功能與腫瘤預(yù)后

1.1 結(jié)直腸癌與免疫功能

炎癥是免疫中的一個(gè)現(xiàn)象，是機(jī)體對(duì)于刺激的一種防御反應(yīng)。長(zhǎng)期以來(lái)，結(jié)直腸癌一直被認(rèn)為是與炎癥密切相關(guān)的腫瘤。結(jié)直腸癌的發(fā)生可以被看作是一個(gè)無(wú)休止的傷口愈合過(guò)程，其驅(qū)動(dòng)因素與保護(hù)正常黏膜組織所需的炎癥機(jī)制相同。在這個(gè)過(guò)程中，由于感染、損傷而激活的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生大量促炎因子，其不僅在機(jī)體組織損傷的修復(fù)中發(fā)揮了重要的作用，同時(shí)也促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活和免疫逃避。

另一方面，免疫系統(tǒng)通過(guò)識(shí)別和摧毀新生的轉(zhuǎn)化細(xì)胞抑制腫瘤的生長(zhǎng)，已有研究表明腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和記憶T 細(xì)胞浸潤(rùn)、B 淋巴細(xì)胞密集浸潤(rùn)與結(jié)直腸癌患者良好的預(yù)后相關(guān)。

1.2 圍手術(shù)期腫瘤患者免疫功能與腫瘤預(yù)后

腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了腫瘤患者的長(zhǎng)期生存率。按照腫瘤的種子與土壤學(xué)說(shuō)，腫瘤復(fù)發(fā)的形成需要腫瘤細(xì)胞即“種子”和受納器官理想的微環(huán)境即“肥沃的土壤”。因此，手術(shù)殘留的腫瘤細(xì)胞在合適的微環(huán)境下發(fā)育會(huì)造成腫瘤的復(fù)發(fā)。研究表明，腫瘤細(xì)胞對(duì)微環(huán)境信號(hào)的依賴(lài)性在轉(zhuǎn)移的早期階段最高。而圍手術(shù)期各種因素造成的全身炎癥變化及麻醉藥物的全身應(yīng)用均可能作用于腫瘤微環(huán)境，影響腫瘤細(xì)胞早期定植，從而對(duì)腫瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)揮一定作用。

手術(shù)應(yīng)激是圍手術(shù)期最主要的影響因素，其通過(guò)激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)而引起各種神經(jīng)內(nèi)分泌因子變化，不僅通過(guò)調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫間接影響腫瘤生長(zhǎng)，也可以直接調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)和增殖，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受治療的傷害。此外，外科手術(shù)過(guò)程中的局部組織損傷可激活Toll 樣受體4/核因子-κB（Toll-like receptor 4/nuclear factorκB，TLR4/NF-κB）信號(hào)通路，從而引發(fā)一系列炎癥因子的釋放。研究表明，TLR4/NF-κB 信號(hào)通路的激活與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，抑制TLR4/NF-κB 信號(hào)通路的激活可發(fā)揮一定的抗腫瘤作用。

2 麻醉對(duì)結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期免疫功能與腫瘤預(yù)后的影響

2.1 麻醉方法對(duì)結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期免疫功能與腫瘤預(yù)后的影響

全身麻醉聯(lián)合局部麻醉技術(shù)通過(guò)有效的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛能夠減少患者對(duì)揮發(fā)性麻醉劑和阿片類(lèi)藥物的需求，進(jìn)而減輕圍手術(shù)期免疫抑制。結(jié)腸癌中高表達(dá)的電壓門(mén)控鈉通道與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移行為密切相關(guān)。因此，局部麻醉藥物本身可能也有一定的抗腫瘤作用。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)表明，一定濃度的利多卡因和羅哌卡因增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的活性，但高濃度的利多卡因和羅哌卡因或局麻藥的長(zhǎng)期接觸均顯示出抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的作用。體外實(shí)驗(yàn)中，傳統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞單層培養(yǎng)方式很難真實(shí)地重建腫瘤微環(huán)境，而且腫瘤細(xì)胞在體外生存可能會(huì)丟失原始腫瘤的生物學(xué)特性，因此，要謹(jǐn)慎參考其結(jié)果。一項(xiàng)薈萃分析表明，與吸入性揮發(fā)性麻醉相比，使用丙泊酚全身靜脈麻醉可能與改善腫瘤手術(shù)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率有關(guān)。

2.2 麻醉藥物對(duì)結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期免疫功能與腫瘤預(yù)后的影響

2.2.1 靜脈麻醉藥 已有研究表明，丙泊酚具有免疫保護(hù)和抗腫瘤作用。結(jié)腸癌中電壓門(mén)控鈉通道高表達(dá)與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移行為密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚可以抑制電壓門(mén)控鈉通道。因此，丙泊酚的抗腫瘤作用機(jī)制可能與電壓門(mén)控鈉通道有關(guān)，今后還需要進(jìn)一步研究。

依托咪酯預(yù)處理可以抑制NF-κB 信號(hào)通路的激活，從而減少一系列炎癥因子的釋放。依托咪酯的這種抗炎特性可能有利于結(jié)直腸癌的抗腫瘤免疫。然而，依托咪酯通過(guò)激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱(chēng)AKT）信號(hào)通路和誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)的遷移。

氯胺酮能夠使Th1/Th2 的平衡向Th1 偏移，有益于結(jié)直腸癌患者的免疫調(diào)節(jié)。氯胺酮還可降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移。氯胺酮可能通過(guò)阻斷N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體-CaMKⅡ-c-Myc 通路來(lái)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的有氧糖酵解，從而降低結(jié)腸癌細(xì)胞的存活率和遷移率。結(jié)直腸癌動(dòng)物中，亞麻醉劑量的氯胺酮可誘導(dǎo)腫瘤抑制因子表達(dá)，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)其生存期。

體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，咪達(dá)唑侖通過(guò)抑制NF-κB/活化蛋白-1（activated protein-1，AP-1）通路和絲裂原活化蛋白激酶通路的激活來(lái)阻斷編碼促炎介質(zhì)[如CD80、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和NO]的激活，從而抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞激活。

右美托咪啶作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜的α2 受體可以控制兒茶酚胺的釋放，其緩解交感神經(jīng)的特性有利于降低圍手術(shù)期免疫抑制，有利于機(jī)體發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，已有證據(jù)表明右美托咪啶可以顯著促進(jìn)鼠類(lèi)結(jié)腸癌細(xì)胞的滯留和轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)，且α2 受體拮抗劑育亨賓可以阻斷這一效應(yīng)。

此外，肌松藥順阿曲庫(kù)銨和泮庫(kù)溴銨通過(guò)與上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和CD14細(xì)胞上表達(dá)的煙堿乙酰膽堿受體α1 相互作用發(fā)揮抗炎作用。順阿曲庫(kù)銨可以通過(guò)調(diào)節(jié)p53 依賴(lài)的凋亡通路，有效地抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.2.2 揮發(fā)性麻醉藥 雖然研究表明揮發(fā)性麻醉藥具有抑制免疫和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用，但是七氟醚的抗炎和抗腫瘤特性最近也受到了關(guān)注。七氟醚可抑制TLR4 信號(hào)通路的激活，從而減少一系列炎癥因子的釋放，體外七氟醚還可抑制大腸腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。然而，臨床背景下，卻并沒(méi)有觀察到其對(duì)腫瘤手術(shù)患者總生存率的有益影響，這可能與吸入麻醉容易引起較多的術(shù)后肺部并發(fā)癥有關(guān)。

2.2.3 其他麻醉相關(guān)藥物 回顧性研究結(jié)果表明，β-受體阻滯劑與結(jié)直腸癌患者良好預(yù)后之間存在顯著的相關(guān)性。這可能與其阻斷手術(shù)應(yīng)激誘導(dǎo)的交感腎上腺素能信號(hào)有關(guān)，然而目前還缺乏前瞻性隨機(jī)性的研究證據(jù)。

地塞米松是一種合成的糖皮質(zhì)激素，具有免疫抑制作用。例如，地塞米松通過(guò)上調(diào)細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）來(lái)減弱CD28 共刺激通路，從而較好地抑制未成熟T 細(xì)胞的增殖和分化。然而，關(guān)于結(jié)腸癌的回顧性研究表明，圍手術(shù)期單劑量的地塞米松可以減少術(shù)后全身炎癥反應(yīng)和并發(fā)癥，且不影響腫瘤特異性生存率或總體生存率。

2.3 鎮(zhèn)痛方式和藥物對(duì)結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期免疫功能與腫瘤預(yù)后的影響

2.3.1 阿片類(lèi)藥物 研究表明，阿片類(lèi)藥物具有潛在的免疫抑制作用及促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。在體內(nèi)，阿片類(lèi)藥物既可以通過(guò)直接作用于表達(dá)μ型阿片肽受體和TLR4 的免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫功能，又可以通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其釋放的免疫介質(zhì)間接影響免疫功能。例如，嗎啡降低結(jié)直腸癌患者Th1 細(xì)胞數(shù)量和Th1/Th2 比值，可能加速腫瘤的侵襲、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。此外，不同阿片類(lèi)藥物對(duì)機(jī)體免疫影響的程度可能不同。例如，在開(kāi)腹結(jié)直腸手術(shù)中，與瑞芬太尼組麻醉相比，舒芬太尼組患者圍手術(shù)期應(yīng)激指標(biāo)較穩(wěn)定，T 淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量抑制較少，且血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定。然而，一些研究表明，某些阿片類(lèi)藥物可提高腫瘤患者的圍手術(shù)期免疫功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，減少術(shù)后轉(zhuǎn)移。例如，體外實(shí)驗(yàn)表明，曲馬多觸發(fā)結(jié)腸癌干細(xì)胞的凋亡。地佐辛通過(guò)促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，增強(qiáng)CD8T 細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性，從而抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。此外，結(jié)直腸癌患者術(shù)后應(yīng)用地佐辛也觀察到了其免疫保護(hù)優(yōu)勢(shì)，與單獨(dú)使用舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛相比，地佐辛聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛可能通過(guò)抑制去甲腎上腺素和血清素的再攝取緩解腫瘤患者術(shù)后抑郁癥狀，改善睡眠質(zhì)量，這在一定程度上能夠避免由抑郁和睡眠差導(dǎo)致的免疫損害，有利于提高機(jī)體抗腫瘤免疫功能。

2.3.2 硬膜外鎮(zhèn)痛 一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)表明，硬膜外鎮(zhèn)痛減少了全身麻醉藥量，減輕了結(jié)腸癌手術(shù)應(yīng)激相關(guān)的抗腫瘤免疫反應(yīng)損害?；仡櫺匝芯勘砻鳎材ね怄?zhèn)痛與結(jié)直腸癌患者術(shù)后較好的總體生存率相關(guān)。但也有回顧性研究表明，硬膜外鎮(zhèn)痛與Ⅳ期結(jié)直腸癌手術(shù)患者較好的總生存率無(wú)關(guān)。在這些研究中，觀察結(jié)果都不是關(guān)于腫瘤生存率，所以不能排除結(jié)直腸癌術(shù)后其他一些可能會(huì)影響患者生存率的因素，例如吻合口瘺、術(shù)后全身感染等。

2.3.3 超聲引導(dǎo)下腹橫肌平面阻滯 區(qū)域阻滯減輕手術(shù)應(yīng)激，有良好的鎮(zhèn)痛效果，減少了圍手術(shù)期麻醉藥物的使用。結(jié)直腸癌術(shù)前開(kāi)始持續(xù)的腹橫肌平面阻滯可減少?lài)中g(shù)期血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C、IL-6、腎上腺素和皮質(zhì)醇等手術(shù)應(yīng)激因子的產(chǎn)生。2.3.4 局部麻醉藥物對(duì)傷口的局部浸潤(rùn) 一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，腹腔鏡結(jié)直腸癌患者切除術(shù)后，分別采用以芬太尼為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)痛方案和以羅哌卡因傷口浸潤(rùn)為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)痛方案，兩組患者的自然殺傷細(xì)胞活性和血清IL-2 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）。分析可能是因?yàn)槲从^察到羅哌卡因傷口浸潤(rùn)的相對(duì)免疫保護(hù)優(yōu)勢(shì)作用，與開(kāi)腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)引起的免疫抑制較低。

2.3.5 非甾體抗炎藥 前列腺素可直接作用于腫瘤細(xì)胞以抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞遷移，還作用于間質(zhì)組織以促進(jìn)新生血管生成。非甾體抗炎藥通過(guò)抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）活性，減少前列腺素的合成。流行病學(xué)和臨床前數(shù)據(jù)均支持抗炎措施能預(yù)防和治療腫瘤，尤其是阿司匹林在結(jié)直腸腺癌治療中的有益作用。

2.4 其他麻醉因素

適宜的麻醉深度、術(shù)中肺保護(hù)性機(jī)械通氣即個(gè)體化呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）值等均能在一定程度上降低術(shù)中炎癥反應(yīng)，從而有利于提高患者圍手術(shù)期的免疫功能。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，麻醉對(duì)結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期的免疫功能和腫瘤預(yù)后有重要的意義。丙泊酚全身靜脈麻醉及全身麻醉聯(lián)合局部阻滯的技術(shù)均有利于提高結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期免疫功能，改善腫瘤預(yù)后。咪達(dá)唑侖、七氟醚、地塞米松、非甾體抗炎藥等麻醉藥物及術(shù)前開(kāi)始持續(xù)的腹橫肌平面阻滯、術(shù)中適宜的麻醉深度和肺保護(hù)性機(jī)械通氣（個(gè)體化PEEP 值）等均可能通過(guò)減輕圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)，改善結(jié)直腸腫瘤患者圍手術(shù)期的免疫功能。上述文獻(xiàn)均表明，氯胺酮對(duì)結(jié)直腸癌患者具有免疫保護(hù)及抑制腫瘤進(jìn)展的作用。此外，一些阿片類(lèi)藥物，如地佐辛和曲馬多可能對(duì)結(jié)直腸癌患者有一定的免疫保護(hù)及抗腫瘤作用。但是，目前關(guān)于麻醉對(duì)結(jié)直腸癌患者長(zhǎng)期預(yù)后影響的大部分文獻(xiàn)都是回顧性研究，因此，今后還需要大量長(zhǎng)期的前瞻性隨機(jī)臨床研究。同時(shí)，麻醉醫(yī)師也應(yīng)積極地與腫瘤學(xué)家、腫瘤免疫學(xué)家合作，更好地促進(jìn)關(guān)于麻醉對(duì)特定結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期的免疫功能和腫瘤預(yù)后影響的研究。