藥物斑貼試驗(yàn)對(duì)兒童遲發(fā)型藥物超敏反應(yīng)診斷的探討

孫晨 陳靜思 譚琦 任發(fā)亮 楊歡 向娟 羅曉燕 王華

400014重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

·論著·

藥物斑貼試驗(yàn)對(duì)兒童遲發(fā)型藥物超敏反應(yīng)診斷的探討

孫晨 陳靜思 譚琦 任發(fā)亮 楊歡 向娟 羅曉燕 王華

400014重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

目的探討藥物斑貼試驗(yàn)在診斷兒童遲發(fā)型藥物超敏反應(yīng)（DDHR）中的安全性和價(jià)值。方法54例DDHR患兒（病例組）行可疑致敏藥物斑貼試驗(yàn)，其中10例輕型DDHR患兒同時(shí)行長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)口服藥物激發(fā)試驗(yàn)，以驗(yàn)證斑貼試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。20例健康兒童（對(duì)照組）行常見(jiàn)藥物的斑貼試驗(yàn)，以驗(yàn)證其特異度。結(jié)果病例組54例患兒中16例斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性，陽(yáng)性率29.63%；對(duì)照組20例斑貼試驗(yàn)均陰性，斑貼試驗(yàn)的特異度為100.00%。40例輕型DDHR患兒中9例斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性，陽(yáng)性率為22.50%；14例重型DDHR患兒中7例陽(yáng)性。斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性的致敏藥物共19種，包括抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥及其與抗組胺藥、減充血?jiǎng)?、?zhèn)咳祛痰藥和（或）中藥構(gòu)成的復(fù)方抗感冒制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)感冒藥）、抗癲癇類(lèi)藥。40例可疑抗生素致敏者中8例陽(yáng)性（20.00%）；35例可疑解熱鎮(zhèn)痛藥及感冒藥致敏者中4例陽(yáng)性（11.43%）；5例可疑抗癲癇類(lèi)藥物致敏者中4例陽(yáng)性；18例可疑中藥致敏者均陰性。10例輕型DDHR患兒繼斑貼試驗(yàn)后行口服藥物激發(fā)試驗(yàn)，7例斑貼試驗(yàn)結(jié)果與口服藥物激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果一致，斑貼試驗(yàn)結(jié)果假陰性1例，口服藥物激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果假陰性2例。1例患兒斑貼試驗(yàn)引起皮疹復(fù)發(fā)，誘發(fā)皮疹的不良反應(yīng)發(fā)生率1.85%（1/54）。結(jié)論藥物斑貼試驗(yàn)對(duì)診斷兒童DDHR安全、可行。臨床試驗(yàn)注冊(cè)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，ChiCTR?DPD?14005254。

藥疹；藥物過(guò)敏；斑片試驗(yàn)；藥物激發(fā)試驗(yàn)

遲發(fā)型藥物超敏反應(yīng)（delayed drug hypersensitivity reaction，DDHR）是指由Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)介導(dǎo)的藥物不良反應(yīng)，常在用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)天發(fā)生。找出致敏藥物不僅可以明確診斷，也可以指導(dǎo)臨床用藥和預(yù)防復(fù)發(fā)。目前尚缺乏有效的篩查致敏藥物的手段，因此疾病臨床診斷多依靠病史、皮疹形態(tài)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查等。斑貼試驗(yàn)是臨床用于檢測(cè)Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的經(jīng)典方法，其操作簡(jiǎn)單，結(jié)果直觀易讀，安全性高。近年來(lái)，藥物斑貼試驗(yàn)被用于DDHR的診斷和致敏藥物的篩查［1］，然而其操作方法缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，用于不同臨床類(lèi)型和不同藥物誘發(fā)的DDHR的診斷價(jià)值尚有爭(zhēng)議。本研究以長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)口服藥物激發(fā)試驗(yàn)（drug provocation test，DPT）來(lái)驗(yàn)證藥物斑貼試驗(yàn)在診斷兒童DDHR中的安全性和價(jià)值。

對(duì)象和方法

一、對(duì)象

病例組為2014—2015年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科臨床診斷的DDHR患兒，試驗(yàn)時(shí)間為痊愈后6周至6個(gè)月。對(duì)照組為無(wú)過(guò)敏疾病史和藥物過(guò)敏史的健康兒童，其納入標(biāo)準(zhǔn)：①近期無(wú)發(fā)熱，未患感染性或炎癥性疾病；②3 d內(nèi)未用過(guò)抗組胺藥，1個(gè)月內(nèi)未系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，2周內(nèi)未外用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療；③試驗(yàn)部位無(wú)破損、色素改變或血管性疾病，試驗(yàn)前4周未接受過(guò)紫外線治療或暴曬。本研究已通過(guò)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理評(píng)審委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：009/2012），并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR?DPD?14005254）。所有試驗(yàn)對(duì)象監(jiān)護(hù)人均自愿簽署知情同意書(shū)。

本研究中病例組54例，男29例，女25例；年齡1～17（6.14±3.00）歲；其中輕型DDHR 40例，包括固定性藥疹22例，發(fā)疹型藥疹12例，多形紅斑型藥疹5例，遲發(fā)性蕁麻疹型藥疹1例；重型DDHR 14例，包括Stevens?Johnson綜合征（SJS）7例，急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰?。╝cute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）2例，藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）5例。由于患兒可疑致敏藥物較多，每例患兒斑貼試驗(yàn)的藥物數(shù)量為1～12種。對(duì)照組20例，男12例，女8例；年齡6個(gè)月至10（5.08± 3.73）歲。兩組兒童性別分布、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

二、材料

斑試器（8 mm Finn Chambers? on Scanpor?Tape）（美國(guó)SmartPractice公司）。斑貼試驗(yàn)藥物：藥物標(biāo)準(zhǔn)品粉末，如阿莫西林、布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶（大連美侖生物技術(shù)有限公司），患兒自行攜帶的可疑致敏藥物。斑貼試驗(yàn)基質(zhì)：凡士林（南昌白云藥業(yè)有限公司）、生理氯化鈉溶液（重慶迪康長(zhǎng)江制藥有限公司）。

三、方法

1.斑貼試驗(yàn)：操作方法參考?xì)W洲藥物過(guò)敏網(wǎng)（European network of drug allergy，ENDA）2002年發(fā)布的指南［2］并作修改。

（1）藥物選擇：依據(jù)患兒用藥史、用藥和發(fā)病的潛伏期、藥物過(guò)敏史及查閱文獻(xiàn)，初步納入可疑致敏藥物，并選擇其自行攜帶的藥物；若無(wú)法提供致敏藥物，選擇藥物標(biāo)準(zhǔn)品粉末和注射用藥物制劑；對(duì)照組兒童選擇10種常見(jiàn)致敏藥物，包括病例組陽(yáng)性致敏藥物。

（2）抗原制備：片劑及膠囊粉末與凡士林配制成30%（W/W）的抗原軟膏，溶液與生理氯化鈉溶液配制成30%（V/V）的抗原溶液，藥物標(biāo)準(zhǔn)品粉末與凡士林配制成10%（W/W）的抗原軟膏。重型DDHR患兒的起始藥物濃度為1%，若結(jié)果陰性則濃度增加至10%或30%。

（3）操作方法：使用3 ml無(wú)菌注射器擠出長(zhǎng)度約5 mm抗原軟膏置于斑試器內(nèi)，若為抗原溶液則沾濕配套濾紙并置于斑試器內(nèi)。按照自下而上的順序?qū)咴嚻骶o貼于上背部脊柱兩側(cè)正常皮膚，避開(kāi)肩胛區(qū)。固定性藥疹患兒同時(shí)在上背部和原發(fā)皮損部位行斑貼試驗(yàn)（根據(jù)原發(fā)皮損面積和數(shù)量選擇相對(duì)可疑的藥物）。陰性對(duì)照為凡士林或生理氯化鈉溶液。

（4）結(jié)果判讀：1 h內(nèi)觀察有無(wú)速發(fā)反應(yīng)，48 h后取下斑試器，于48 h、72 h、96 h、7 d隨訪，并依據(jù)國(guó)際接觸性皮炎研究組（international contact dermatitis research group，ICDRG）制定的標(biāo)準(zhǔn)［3］判讀結(jié)果。

2.DPT：輕型DDHR患兒經(jīng)嚴(yán)格篩選，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-收益、監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)后，在醫(yī)療人員和急救設(shè)備的監(jiān)護(hù)下行長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)口服DPT。操作方法參考ENDA 2003年發(fā)布的指南［4］并作修改?？诜苿核幬飭稳罩委焺┝康?/4、1/4、1/2，每隔30 min口服給藥；靜脈制劑：藥物單日治療劑量的1/100、1/10、9/10，每隔1 d口服給藥。每次給藥后于門(mén)診留察2 h。若陰性，則連續(xù)口服2 d單日治療劑量的藥物，操作結(jié)束后隨訪觀察7 d。結(jié)果判讀：隨訪觀察期內(nèi)出現(xiàn)原發(fā)皮損則判定為陽(yáng)性結(jié)果，終止后續(xù)試驗(yàn)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，計(jì)數(shù)資料采用率表示，采用特異度、靈敏度、符合率等指標(biāo)評(píng)價(jià)斑貼試驗(yàn)。

結(jié) 果

一、斑貼試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果

病例組54例中16例斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性，陽(yáng)性率為29.63%（表1）。38例自行攜帶藥物的患兒中，16例陽(yáng)性，陽(yáng)性率42.11%。40例輕型DDHR患兒中9例陽(yáng)性，陽(yáng)性率為22.50%；14例重型DDHR患兒中7例陽(yáng)性。斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性的致敏藥物19種，包括抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥及其與抗組胺藥、減充血?jiǎng)?、?zhèn)咳祛痰藥和（或）中藥構(gòu)成的復(fù)方抗感冒制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)感冒藥）、抗癲癇類(lèi)藥。各類(lèi)藥物誘發(fā)DDHR的斑貼試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。

二、DPT檢測(cè)結(jié)果

10例輕型DDHR患兒繼斑貼試驗(yàn)后行DPT（表3）。3例可疑口服制劑致敏的患兒斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性，繼續(xù)行DPT均在首日出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)，提示斑貼試驗(yàn)真陽(yáng)性結(jié)果。4例可疑口服制劑致敏的患兒行斑貼試驗(yàn)和為期3 d的長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)口服DPT，結(jié)果均陰性，提示斑貼試驗(yàn)真陰性結(jié)果。回顧其多次病史診斷均符合固定性藥疹，但用藥史無(wú)法提示單一可疑藥物，故考慮試驗(yàn)藥物并非真正致敏藥物。1例尼美舒利致敏的固定性藥疹患兒斑貼試驗(yàn)陰性，但行DPT后出現(xiàn)原發(fā)皮損處紅斑瘙癢，提示斑貼試驗(yàn)假陰性結(jié)果。另有2例靜脈制劑致敏的患兒分別行2次不同時(shí)間的斑貼試驗(yàn)，均提示相同的致敏藥物，但由于該藥物無(wú)對(duì)應(yīng)的口服制劑，即以靜脈制劑行為期5 d的長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)口服DPT，結(jié)果均陰性，認(rèn)定為斑貼試驗(yàn)真陽(yáng)性結(jié)果，DPT假陰性結(jié)果。7例斑貼試驗(yàn)結(jié)果符合DPT結(jié)果，判定斑貼試驗(yàn)的總符合率為7/10。

三、固定性藥疹患兒可疑致敏藥物篩查陽(yáng)性率

22例固定性藥疹患兒中，上背部斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性者2例（9.09%），加上1例原發(fā)皮損處斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性者共3例，陽(yáng)性率為13.62%。在斑貼試驗(yàn)的基礎(chǔ)上聯(lián)合DPT陽(yáng)性結(jié)果，則陽(yáng)性者共4例，陽(yáng)性率提高至18.18%。

表1 各臨床類(lèi)型遲發(fā)型藥物超敏反應(yīng)（DDHR）患者斑貼試驗(yàn)結(jié)果及致敏藥物（例）

表2 各藥物種類(lèi)誘發(fā)遲發(fā)型藥物超敏反應(yīng)的斑貼試驗(yàn)診斷陽(yáng)性結(jié)果及致敏藥物（例）

表3 10例行藥物激發(fā)試驗(yàn)患兒的斑貼試驗(yàn)與藥物激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比

四、斑貼試驗(yàn)用于診斷兒童DDHR的特異度和假陰性結(jié)果

對(duì)照組20例行常見(jiàn)藥物斑貼試驗(yàn)，均陰性，提示斑貼試驗(yàn)特異度為100.00%。病例組54例中1例尼美舒利致敏的固定性藥疹患兒斑貼試驗(yàn)結(jié)果陰性，但DPT結(jié)果陽(yáng)性，提示斑貼試驗(yàn)結(jié)果為假陰性。另有1例奧卡西平致敏的DRESS患兒斑貼試驗(yàn)結(jié)果陰性，因其為重型DDHR故未行DPT證實(shí)，但基于用藥史明確，認(rèn)定為斑貼試驗(yàn)結(jié)果假陰性。病例組共觀察到至少2例斑貼試驗(yàn)假陰性結(jié)果。

五、斑貼試驗(yàn)和DPT的不良反應(yīng)

斑貼試驗(yàn)引起皮疹復(fù)發(fā)1例，為阿司匹林致敏的DRESS患兒在行斑貼試驗(yàn)24 h后，軀干出現(xiàn)少許粟粒大小紅色斑丘疹伴瘙癢，遂取下斑試器，并予以口服西替利嗪滴劑及外用樟腦爐甘石洗劑后皮疹逐漸消退，誘發(fā)皮疹的發(fā)生率為1.85%（1/54），其余兒童觀察期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

討 論

對(duì)于DDHR患兒，找出致敏藥物不僅可以明確診斷，還可以指導(dǎo)今后臨床用藥和預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。DPT為確診DDHR的金標(biāo)準(zhǔn)［5］，需要機(jī)體再次系統(tǒng)地接受致敏藥物，毋庸置疑是存在風(fēng)險(xiǎn)的，尤其對(duì)于重型DDHR。而斑貼試驗(yàn)是局部皮膚再次接受致敏藥物，操作簡(jiǎn)單，陽(yáng)性反應(yīng)也更溫和，多表現(xiàn)為局部皮膚紅斑、丘疹及瘙癢，一般無(wú)需特殊處理即可消退。本研究中斑貼試驗(yàn)誘發(fā)皮疹的發(fā)生率僅為1.85%。Barbaud等［6］報(bào)道在重型DDHR中，斑貼試驗(yàn)誘發(fā)皮疹的發(fā)生率為0.75%。斑貼試驗(yàn)診斷DDHR安全性高，誘發(fā)皮疹輕，易控制。

本研究發(fā)現(xiàn)，斑貼試驗(yàn)篩查DDHR致敏藥物的陽(yáng)性率為29.63%，在自行攜帶藥物的患兒中陽(yáng)性率可達(dá)42.11%，與國(guó)外研究報(bào)道類(lèi)似（11%～44%）［7］。斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性率因臨床類(lèi)型和藥物種類(lèi)差異而不同，在不同臨床類(lèi)型的DDHR中，最常見(jiàn)的發(fā)疹型藥疹陽(yáng)性率較高；重型DDHR的陽(yáng)性率為50.00%，與Barbaud等［6］觀察到的結(jié)果（56.72%）類(lèi)似。在不同藥物誘發(fā)的DDHR中，抗癲癇類(lèi)藥物斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性率最高。值得注意的是，由于DPT存在誘發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，ENDA指南［4］中其禁用于重型DDHR，所以斑貼試驗(yàn)往往是重型DDHR唯一可用的篩查致敏藥物的方法。本研究發(fā)現(xiàn)，斑貼試驗(yàn)適用于重型DDHR，尤其是AGEP、DRESS，為此類(lèi)患兒篩查致敏藥物提供了新的契機(jī)。

本研究中斑貼試驗(yàn)用于診斷固定性藥疹和SJS的陽(yáng)性率較低，分別為13.64%和1/7。Ohtoshi等［8］報(bào)道的固定性藥疹陽(yáng)性率也僅為20.00%。分析原因，固定性藥疹病情隱匿，家長(zhǎng)易忽視用藥與發(fā)病的關(guān)系，僅部分可總結(jié)為“感冒”后發(fā)作，用藥多為抗生素、非甾體類(lèi)抗炎藥、感冒藥和中藥的聯(lián)合用藥?？梢伤幬锓N類(lèi)多，成分復(fù)雜，且兒童原發(fā)皮損面積小、數(shù)量少、位置特殊（多位于眼角、口周），無(wú)法在原發(fā)皮損處行所有藥物的斑貼試驗(yàn)，是固定性藥疹陽(yáng)性率低的主要原因。我們發(fā)現(xiàn)自行攜帶藥物的13例固定性藥疹患兒斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性3例，因此對(duì)于反復(fù)發(fā)作而用藥史不清的患兒，宣傳規(guī)范用藥和詳細(xì)記錄用藥史的意義重大。此外，在本研究中固定性藥疹患兒背部斑貼試驗(yàn)的陽(yáng)性率僅為9.09%，聯(lián)合原發(fā)皮損處斑貼試驗(yàn)使篩查致敏藥物的陽(yáng)性率提高至13.62%。而在斑貼試驗(yàn)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用DPT陽(yáng)性率可提高至18.18%。Andrade等［9］也有類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)，固定性藥疹患兒上背部斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性率僅為1.92%，聯(lián)合原發(fā)皮損處斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性率提高至40.38%，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用DPT陽(yáng)性率可提高至50.00%。提示對(duì)于病史反復(fù)提示的致敏藥物，若背部和原發(fā)皮損處斑貼試驗(yàn)結(jié)果陰性，DPT是提高篩查致敏藥物陽(yáng)性率的另一重要診斷工具。

諸多研究發(fā)現(xiàn)，SJS/中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性率較低。Ohtoshi等［8］報(bào)道其陽(yáng)性率僅為6.67%（1/15）。Barbaud等［6］報(bào)道的陽(yáng)性率也僅為23.53%（4/17）。SJS和TEN是根據(jù)累及皮膚面積的大小而劃分的同一譜系的疾病，其發(fā)病機(jī)制為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生和釋放粒溶素，通過(guò)caspase凋亡途徑介導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡［10］，而斑貼試驗(yàn)可能很難重復(fù)這樣的機(jī)制。此外，低陽(yáng)性率也可能與其病因相關(guān)。除藥物因素外，肺炎支原體或單純皰疹病毒等感染也是兒童SJS/TEN的常見(jiàn)致病因素［11?12］。Finkelstein 等［13］在 55 例 SJS/TEN 患兒中發(fā)現(xiàn)藥物因素僅占53%，22%的患兒存在肺炎支原體感染，9%存在單純皰疹病毒感染。也有研究認(rèn)為，斑貼試驗(yàn)的陽(yáng)性率可能與藥物的種類(lèi)相關(guān)，Lin等［14］在卡馬西平誘發(fā)的SJS/TEN患兒中觀察到62.50%（10/16）的陽(yáng)性結(jié)果，而本研究未納入抗癲癇藥物誘發(fā)的SJS/TEN患兒。

斑貼試驗(yàn)結(jié)果對(duì)DDHR患兒明確診斷和篩查致敏藥物有重要的指導(dǎo)意義，但其診斷的準(zhǔn)確性仍需要金標(biāo)準(zhǔn)DPT來(lái)驗(yàn)證。國(guó)外諸多研究中，斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性即認(rèn)定為DDHR診斷明確，未行后續(xù)DPT驗(yàn)證，因此缺乏斑貼試驗(yàn)敏感度和特異度的研究數(shù)據(jù)。本研究中斑貼試驗(yàn)診斷的總符合率為7/10，未觀察到斑貼試驗(yàn)的假陽(yáng)性結(jié)果，但觀察到2例斑貼試驗(yàn)假陰性結(jié)果，我們認(rèn)為斑貼試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果可初步確定DDHR診斷，但陰性結(jié)果并不能除外DDHR，此時(shí)繼續(xù)行DPT是很有必要的。然而，在臨床中DPT因存在誘發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)而有操作的局限性。DPT在曾發(fā)生過(guò)重型DDHR的患兒中是禁用的，試驗(yàn)前還需嚴(yán)格篩選，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-收益并簽署知情同意書(shū)，試驗(yàn)中需要在醫(yī)護(hù)人員的密切監(jiān)護(hù)和配備急救設(shè)備的條件下進(jìn)行，因此本研究只納入10例輕型DDHR患兒行DPT。我們也發(fā)現(xiàn)，口服DPT對(duì)于臨床由靜脈制劑誘發(fā)的DDHR價(jià)值有限，常常出現(xiàn)假陰性結(jié)果。推測(cè)與靜脈制劑藥物經(jīng)口服吸收代謝后有效成分結(jié)構(gòu)發(fā)生改變或破壞有關(guān)。國(guó)外相關(guān)研究中針對(duì)靜脈劑型藥物致敏的患兒，如無(wú)對(duì)應(yīng)口服制劑，則DPT同樣采用靜脈途徑，由于國(guó)內(nèi)緊張的醫(yī)患關(guān)系和潛在的巨大風(fēng)險(xiǎn)，故未行靜脈DPT。

綜上所述，斑貼試驗(yàn)作為一種操作簡(jiǎn)單、安全性高、特異度高的遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)，可識(shí)別致敏抗原，是適合臨床兒童DDHR篩查致敏藥物的診斷方法。對(duì)于臨床常見(jiàn)的固定性藥疹患兒，上背部和原發(fā)皮損處斑貼試驗(yàn)聯(lián)合DPT安全性高，且可提高篩查致敏藥物的陽(yáng)性率。

藥物斑貼試驗(yàn)及DPT研究在國(guó)內(nèi)尚處于起步階段，本研究受試人群特殊，樣本量偏少，但符合指南要求［2］。研究結(jié)果有待多中心大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。目前藥物斑貼試驗(yàn)研究多采用商品藥物，并未將藥物本身與添加劑分開(kāi)試驗(yàn)。但添加劑過(guò)敏也是藥物過(guò)敏中不可忽視的可能原因，因此成分分解進(jìn)而分析真正致敏成分對(duì)指導(dǎo)患者用藥意義更重大，將是未來(lái)相關(guān)研究的方向。

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Performance of drug patch tests in the diagnosis of delayed drug hypersensitivity reactions in children

Sun Chen,Chen Jingsi,Tan Qi,Ren Faliang,Yang Huan,Xiang Juan,Luo Xiaoyan,Wang Hua Department of Dermatology,Children′s Hospital of Chongqing Medical University;Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders;China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorders;Key Laboratory of Pediatrics in Chongqing,Chongqing 400014,China

ObjectiveTo investigate the safety and clinical value of drug patch tests in diagnosing delayed drug hypersensitivity reactions（DDHR） in children.MethodsFifty?four pediatric patients with DDHR（experimental group）underwent patch tests with suspected culprit drugs,and 10 patients with mild DDHR proceeded to undergo drug provocation tests for the evaluation of the diagnostic accuracy of patch tests.Twenty healthy children（control group）underwent patch tests with common culprit drugs for the evaluation of the specificity of patch tests.ResultsDrug patch tests were positive in 16 out of 54 patients in the experimental group with a positive rate of 29.63%,but in none of the 20 healthy controls with a specificity of 100.00%.The positive rate of drug patch tests was 9/40（22.50%）in patients with mild DDHR,and 7/14 in patients with severe DDHR.Patch tests were positive to 19 culprit drugs,including antibiotics,antipyretic analgesics,anti?common cold compound preparations（containing antipyretic analgesics,antihistamines,decongestants,cough?relieving and phlegm?expelling drugs,and［or］traditional Chinese medicines）,as well as antiepileptics.Moreover,drug patch tests were positive in 8（20.00%）out of 40 patients with suspected hypersensitivity to antibiotics,4（11.43%）out of 35 patients with suspected hypersensitivity to antipyretic analgesics and anti?common cold compound preparations,and in 4 out of 5 patients with suspected hypersensitivity to antiepileptics,but in none of 18 patients with suspected hypersensitivity to traditional Chinese medicines.Among 10 patients who underwent drug provocation tests,7 showed consistent results between provocation tests and patch tests,1 showed false?negative patch test reactions,and 2 showed false?negative drug provocation test reactions.Only one patient showed relapse of rashes during drug patch tests,with the incidence of adverse reactions being 1.85%（1/54）.Conclusions Drug patch tests are a safe and practicable diagnostic tool for the diagnosis of DDHR in children.Trial registrationChinese Clinical Trial Registration Center,ChiCTR?DPD?14005254.

Drug eruptions;Drug hypersensitivity;Patch tests;Drug provocation tests

Wang Hua,Email:huawang63@hotmail.com

王華，Email：huawang63@hotmail.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.07.003

重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（2012?1?052）

Fund program:Key Projects of Medical Scientific Research Program in Chongqing Municipal Health Bureau（2012?1?052）

2015?11?20）

（本文編輯：周良佳 顏艷）