不同分子分型乳腺癌患者超聲影像學、病理特點及預后分析

趙旦波 林義 張敏青 李新祥

乳腺癌嚴重威脅女性身心健康，其發(fā)病率和病死率均位居女性惡性腫瘤首位[1]。臨床對乳腺癌分子分型的提出個體化治療[2]。早期相關研究證實超聲影像學在乳腺癌分子分型診斷中有積極作用[3]，但目前關于不同分子分型乳腺癌患者超聲影像學、病理特點及預后情況尚無系統(tǒng)性研究。本次研究對126例乳腺癌患者展開回顧性分析，旨在為乳腺癌患者個體化治療方案制定和預后判斷提供重要參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年1 月至2015年1 月溫嶺市第一人民醫(yī)院經(jīng)手術組織病理診斷明確的126例乳腺癌患者臨床資料。研究患者的納入標準包括：①臨床資料完整；②符合乳腺癌臨床診斷標準[4]，經(jīng)影像學檢查、實驗室檢查確診為乳腺癌；③超聲影像學資料和隨訪資料完善；④超聲檢查前未接受穿刺、放化療等。研究患者的排除標準：①治療方案不詳者；②合并惡性腫瘤者；③妊娠期或哺乳期女性者；④圖像采集不清晰者；⑤重度肝腎功能障礙者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 通過查閱本院超聲影像中心乳腺癌患者病歷資料，收集包含性別、年齡、體重指數(shù)、絕經(jīng)情況、瘤灶部位、瘤灶大小、病理分型、臨床分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、治療方案等。

1.2.2 分子分型判斷 采用免疫組化法染色，取4 μm厚組織標本切片，脫蠟水化，檸檬酸鹽（pH 6.0）行抗原修復，每張切片滴加50 μl 一抗，4 ℃孵育過夜，經(jīng)磷酸鹽緩沖鹽溶液沖洗，每張切片加PV 9 000 試劑50 μl，37 ℃孵育40 min；二氨基聯(lián)苯胺顯色，蘇木精復染，脫水，封固。由2 名專業(yè)病理醫(yī)師盲法分析組織標本免疫組化染色情況。根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）免疫組化情況將乳腺癌分為：Luminal A 型或B 型、HER-2 過表達型、三陰型[5]。

1.2.3 超聲影像學檢查方法 采用GE LOGIQ E9超聲診斷儀，探頭頻率為5～12 MHz?；颊呷⊙雠P位，確保雙側(cè)乳房和雙側(cè)腋窩徹底暴露，掃描雙側(cè)乳腺和腋窩，一旦探測到可疑病灶，即刻對病灶進行多切面和多角度的掃查，同時對圖像進行存儲，截取病灶血流最豐富處作為切面。由2 名專業(yè)的影像學醫(yī)師對圖像進行回放分析，記錄病灶區(qū)超聲影像學特點，如形態(tài)、有無毛刺征、有無強回聲暈、有無微小鈣化灶等。

1.2.4 預后隨訪 末次隨訪時間為2020 年1 月，記錄患者預后隨訪情況，記錄患者的總生存率期和無進展生存期。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示。計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。設P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分子分型乳腺癌患者超聲影像學特點比較 納入患者中Luminal A 或B 型53例、HER-2 過表達型31例、三陰型42例。不同分子分型乳腺癌患者超聲影像學特點比較見表1。

表1 不同分子分型乳腺癌患者超聲影像學特點比較/例

由表1 可見，乳腺癌患者超聲影像學特點以形態(tài)不規(guī)則、毛刺征、強回聲暈、后方回聲衰減等為主要特征。三組乳腺癌患者腫塊形態(tài)、毛刺征、強回聲暈、后方回聲有無衰減比較，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2分別=10.19、14.59、44.79、38.14，P均＜0.05）。其中HER-2 過表達型乳腺癌患者腫塊形態(tài)不規(guī)則、強回聲暈、后方回聲衰減檢出率均高于Luminal A或B 型，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2分別=8.81、35.28、34.86、12.49、29.60、27.86，P均＜0.05）。

2.2 不同分子分型乳腺癌患者病理特點比較見表2

表2 不同分子分型乳腺癌患者病理特點比較/例

由表2 可見，三組乳腺癌患者的腫瘤直徑、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目比較，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2分別=11.30、9.48、7.66，P均＜0.05），其他病灶位置、病理分型、絕經(jīng)狀態(tài)、手術方式、腫瘤家族史比較，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2分別=1.92、1.92、0.36、1.03、0.65，P均＞0.05）。HER-2過表達型乳腺癌患者腫瘤直徑＞2 cm、臨床分為Ⅲ期占比均明顯高于Luminal A 或B 型、三陰型（χ2分別=11.19、5.31、11.30、10.90，P均＜0.05），三陰型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥10 個占比均高于Luminal A 或B 型、HER-2 過表達型，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2分別=13.58、9.86，P均＜0.05）。

2.3 不同分子分型乳腺癌患者預后比較見表3

表3 不同分子分型乳腺癌患者預后比較/月

由表3 可見，不同分子分型乳腺癌患者治療后1 年總生存期、無進展生存期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（F分別=0.33、0.63，P均＞0.05），治療后3 年、5 年的總生存期、無進展生存期比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F分別=14.57、19.36、16.57、24.43，P均＜0.05）。其中Luminal A 或B 型乳腺癌患者治療后3 年、5 年的總生存期、無進展生存期均明顯長于HER-2 過表達型、三陰型，且三陰型也明顯長于HER-2 過表達型，差異均有統(tǒng)計學意義（t分別=5.27、10.32、9.97、13.89、3.18、4.99、4.81、6.58、2.26、6.05、5.67、8.14，P均＜0.05）。

3 討論

乳腺癌作為一種高度異質(zhì)性惡性腫瘤，同一病理分型腫瘤的基因表達譜不同，其生物學行為以及治療效果、預后評估存在較大差異，故而傳統(tǒng)病理組織學分類以及臨床分期較難滿足精準地診療需求；早期汪玲等[6]研究表明，不同分子亞型乳腺癌患者見存在明顯的異質(zhì)性，而分子分型與預后分期結(jié)合可為乳腺癌精準的個體化治療方案的制定提供參考。李雙等[7]通過探究不同分子分型、臨床病理特征與乳腺癌患者預后關系，結(jié)果證實腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為乳腺癌患者術后5 年生存期、無病生存期等的影響因素。此外，相關研究表明不同分子分型的乳腺癌患者的新生血管存在差異，而超聲影像學技術可清晰顯示病灶中微小血管和低速血流，在檢測新生血管中有積極作用[8]。因此，積極分析不同分子分型乳腺癌患者超聲影像學、病理特點及預后明顯，或可為乳腺癌有效治療提供參考。

本次研究結(jié)果顯示乳腺癌患者超聲影像學特點以形態(tài)不規(guī)則、毛刺征、強回聲暈、后方回聲衰減等為主要特征，其中HER-2 過表達型乳腺癌患者腫塊形態(tài)不規(guī)則、強回聲暈、后方回聲衰減檢出率最高，而Luminal A 或B 型毛刺征占比最高，表明不同分子分型乳腺癌患者分別具備不同的超聲影像學特點，超聲造影通常借助于增強病灶和周圍組織的對比度，繼而清晰顯示病灶中微小血管與低速血流，加之超聲造影劑較難透過細胞間隙進入組織間隙，在提高血液與周圍組織間對比度方面有積極意義[9]。而三種不同分子分型乳腺癌患者超聲影像學表現(xiàn)差異，分析原因有：Luminal A 或B 型以經(jīng)超聲檢查的毛刺征相對較多，乳腺癌癌細胞沿導管浸潤，而其營養(yǎng)主要源自周圍的新生血管有關，而有毛刺征像乳腺癌患者瘤灶侵襲性、組織學分級相對較低；HER-2 過表達型乳腺癌患者的血管內(nèi)皮生長因子高表達，會進一步刺激新生血管沿腫瘤周圍向癌灶中心生長，而導致HER-2 過表達型乳腺癌患者的病灶侵襲性強，不規(guī)則形態(tài)腫塊更多、強回聲暈、后方回聲衰減信號更明顯；三陰型超聲檢查中不規(guī)則形態(tài)檢出率也高，考慮可能原因為此類型患者病灶生長迅速，多呈推擠性生長，易致病灶邊界癌細胞及其周邊新生血管與正常乳腺腺體的分界較為清晰有關，故而推測或許能夠借助于超聲影像學檢查結(jié)果為乳腺癌分子分型的確診提供參考。

本次研究結(jié)果還顯示，HER-2 過表達型乳腺癌患者腫瘤直徑＞2 cm、臨床分期為Ⅲ期占比均明顯高于Luminal A 或B 型、三陰型，三陰型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥10 個占比均明顯高于Luminal A 或B 型、HER-2過表達型（P均＜0.05），表明HER-2 過表達型乳腺癌患者不良預后風險較高，而三陰型乳腺癌患者惡性程度高，進一步分析結(jié)果顯示Luminal A或B型乳腺癌患者治療后3、5 年總生存期、無進展生存期均明顯長于HER-2 過表達型、三陰型（P均＜0.05）。初步證實Luminal 型乳腺癌患者預后較好，主要是因為由于Luminal 型乳腺癌腫瘤激素受體的表達均為陽性，對他莫昔芬較為敏感[10]，故而此類患者預后良好、無病生存期長。早期有研究表明三陰型乳腺癌患者ER、PR、HER-2 表達均為陰性，此型乳腺癌預后最差、無進展生存期最短[11]，而本次研究則證實HER-2 過表達型治療后預后較三陰型差，考慮原因是因為本次研究中HER-2 過表達型腫瘤直徑、臨床分期均高于三陰型[12]，而早期研究認為三陰型預后最差的前提條件是三種分型乳腺癌患者腫瘤大小和分期相同。

綜上所述，不同分子分型乳腺癌患者超聲影像、病理特點和預后存在一定差異性，臨床或可借助于超聲影像學檢查同時結(jié)合乳腺癌患者病理特點明確乳腺癌分子分型，對合理有效治療方案制定和患者預后改善有積極意義。但本次研究屬于回顧性分析，數(shù)據(jù)的完整性和同質(zhì)性存在爭議，此外存在隨訪時間較短、樣本量較少等，未來還需進一步開展前瞻性多中心研究。