參附注射液治療膿毒癥導(dǎo)致的應(yīng)激性心肌病的回顧性研究

陳 治 崔 娜 劉宏祥 于占彪 陳 寧

（河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 保定 071000）

應(yīng)激性心肌病又名Tako-tsubo心肌病、心碎綜合征，可基于多種病因，包括精神刺激、軀體應(yīng)激誘發(fā)的心臟功能障礙。本病由日本學(xué)者1990年首次報(bào)道。入住ICU患者應(yīng)激性心肌病多為膿毒癥休克導(dǎo)致。膿毒癥休克患者均會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓，部分患者會(huì)出現(xiàn)心肌損傷，心肌抑制。而應(yīng)激性心肌病是膿毒癥休克常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是影響膿毒癥休克預(yù)后的關(guān)鍵和重要因素［1］。指南推薦可應(yīng)用多巴酚丁胺及左西孟旦強(qiáng)心治療［2］。但治療過(guò)程中患者仍然會(huì)出現(xiàn)頑固性低血壓，需要大劑量去甲腎上腺素維持血壓。膿毒癥休克可屬于中醫(yī)學(xué)“厥證”“脫證”范疇，以陽(yáng)氣暴脫證最為常見(jiàn)，臨床治以回陽(yáng)救逆、益氣固脫。本研究通過(guò)回顧性隊(duì)列方法，對(duì)比左西孟旦聯(lián)合參附注射液與常規(guī)單獨(dú)應(yīng)用左西孟旦治療以膿毒癥為主要原因的應(yīng)激性心肌病的各項(xiàng)臨床指標(biāo)差異，明確參附注射液在此類(lèi)心肌病治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心衰協(xié)會(huì)Takotsubo綜合征工作組聲明中的應(yīng)激性心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［4］心腎陽(yáng)虛證診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；轉(zhuǎn)入ICU、膿毒癥診斷明確；心電圖、心臟超聲或冠脈造影符合應(yīng)激性心肌病診斷；知情同意，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：未規(guī)范用藥及放棄治療的患者、明確心肌梗死患者，心肌炎患者及嗜鉻細(xì)胞瘤患者。

1.2 臨床資料 研究對(duì)象為2018年2月至2020年3月在河北大學(xué)附屬醫(yī)院ICU住院治療且明確診斷應(yīng)激性心肌病的患者，篩選出曾應(yīng)用左西孟旦或左西孟旦聯(lián)合參附注射液的患者，共136例。按照治療方法分為兩組。其中參附組74例，男性34例，女性40例；平均年齡（62.58±18.33）歲；急性生理與慢性健康狀況（APACHEⅡ）［5］評(píng)分（19.50±13.09）分；病原學(xué)G+球菌感染8例，G-桿菌感染66例；重癥肺炎23例，腹腔內(nèi)感染31例，泌尿系感染7例，血流感染13例。對(duì)照組62例，男性39例，女性23例；平均年齡（57.92±13.28）歲；APACHEⅡ評(píng)分（17.41±12.47）分；病原學(xué)G+球菌感染7例，G-桿菌感染55例；重癥肺炎22例，腹腔內(nèi)感染24例，泌尿系感染6例，血流感染10例。兩組性別、年齡分布、APACHEⅡ評(píng)分、病菌感染等臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者均按照膿毒癥指南［6］30 mL/kg進(jìn)行了液體復(fù)蘇、抗感染等治療。調(diào)取病歷記錄的各項(xiàng)臨床指標(biāo)。對(duì)照組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合左西孟旦（成都圣諾生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110104）治療，左西孟旦按0.1 μg/（kg·min）的標(biāo)準(zhǔn)維持劑量靜脈泵入，1 h后調(diào)整為0.2 μg/（kg·min）。參附組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服參附注射液（華潤(rùn)三九雅安藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z51020664），每次100 mL，每12小時(shí)1次。

1.4 觀察指標(biāo) 回顧臨床數(shù)據(jù)：兩組患者的性別、年齡、急性生理與慢性健康狀況（APACHEⅡ）評(píng)分、低血壓持續(xù)時(shí)間、去甲腎上腺素用量、ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、心臟功能相關(guān)的指標(biāo)、心肌肌鈣蛋白（cTnI）、心指數(shù)（CI）、患者28 h死亡率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后CI、CTnI水平、腎上腺素用量、低血壓維持時(shí)間比較 見(jiàn)表1，表2。治療期間兩組去甲腎上腺素用藥總量、低血壓維持時(shí)間差異顯著（P＜0.05）。CI和cTnI治療前兩組數(shù)據(jù)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），每組治療后指標(biāo)均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后CI、cTnI水平比較（±s）

表1 兩組治療前后CI、cTnI水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別參附組（n=74）對(duì)照組（n=62）時(shí)間治療前治療后治療前治療后CI［L/（min·m2）］1.92±0.76 2.89±0.68*△2.11±0.64 2.67±0.59*cTnI（ng/mL）3.14±0.63 0.13±0.32*△2.96±0.82 0.27±0.45*

表2 兩組治療前后腎上腺素用藥總量、低血壓維持時(shí)間比較（±s）

表2 兩組治療前后腎上腺素用藥總量、低血壓維持時(shí)間比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，△P＜0.05。下同。

組別參附組對(duì)照組n 74 62腎上腺素用藥總量（mg/kg）15.57±6.08△13.44±5.19低血壓維持時(shí)間（h）71.05±16.55△65.53±15.51

2.2 兩組預(yù)后比較 見(jiàn)表3。兩組ICU住院時(shí)間以及28 d病死率比較，無(wú)明顯差異（P＞0.05），但機(jī)械通氣時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組預(yù)后比較（±s）

表3 兩組預(yù)后比較（±s）

組別參附組對(duì)照組n 74 62機(jī)械通氣時(shí)間（h）64.56±25.12△76.53±26.30 ICU住院時(shí)間（d）13.11±5.61 14.62±7.82 28 d病死率［n（%）］8（10.81）9（14.52）

3 討論

應(yīng)激性心肌病最初被認(rèn)為是一種良性的心肌疾病，因?yàn)槠湓斐傻男牧λソ呤强赡娴?，而且其臨床病程具有自限性的特點(diǎn)［7］，但經(jīng)過(guò)越來(lái)越多臨床的實(shí)踐，認(rèn)為應(yīng)激性心肌病常與嚴(yán)重原發(fā)病相關(guān)，如感染中毒性休克、嚴(yán)重的精神、軀體創(chuàng)傷等。由于對(duì)這一疾病病理生理的逐漸明晰，疾病結(jié)構(gòu)的逐年改變，應(yīng)激性心肌病發(fā)病率處于上升趨勢(shì)，成為ICU常見(jiàn)的疾病之一［8］，其中膿毒癥為ICU患者應(yīng)激性心肌病的主要致病因素［9］。膿毒癥休克合并應(yīng)激性心肌病可明顯增加膿毒癥患者的病死率［10］?；颊叱霈F(xiàn)心肌酶肌鈣蛋白升高，超聲提示心肌彌漫性運(yùn)動(dòng)減低，血流動(dòng)力學(xué)提示CI下降等。其發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，其中包括導(dǎo)致心肌抑制外源性因素，還包括心肌的自身因素［11］。參附注射液的活性成分為人參皂苷和烏頭堿，有研究表明其可顯著降低心肌細(xì)胞膜的Na+-K+-ATP酶活性，代償性地促進(jìn)Na+-Ca2+交換，使Ca2+內(nèi)流增加，并能增強(qiáng)心肌收縮力。烏頭堿同樣是正性心肌作用，降低心肌耗氧量，拮抗毒素的毒性［12］。左西孟旦是Ca2+增敏劑，增加心肌收縮蛋白Ca2+的敏感性，增強(qiáng)心肌收縮力。在此項(xiàng)研究中，起到了聯(lián)合或協(xié)同作用。

膿毒癥休克屬于中醫(yī)“厥證”“脫證”范疇，病因病機(jī)主要為氣機(jī)逆亂，升降失調(diào)，氣血陰陽(yáng)不相順接，治療時(shí)應(yīng)給予回陽(yáng)救逆、益氣固脫。參附注射液源于參附湯，由人參、附片提取制成的中成藥注射劑，具有益氣溫陽(yáng)、以化寒飲、振奮心陽(yáng)、回陽(yáng)救逆、益氣固脫、溫通心脈的多重作用，臨床主要用于陽(yáng)氣暴脫的厥脫證（感染性、心源性、失血性、失液性休克等），成為治療休克的經(jīng)驗(yàn)性一線用藥［13］。近幾年蘇斌杰等［14-15］研究左西孟旦治療膿毒癥休克，應(yīng)用治療應(yīng)激性心肌病，有利于改善患者心肌損傷及心肌抑制，有利于穩(wěn)定患者的血流動(dòng)力學(xué)，縮短機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間，且對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響，對(duì)膿毒臟休克患者的治療有積極作用，但對(duì)總體生存率無(wú)影響。2018年賴志珍等［16］研究發(fā)現(xiàn)在多巴酚丁胺的基礎(chǔ)上加用參附注射液可改善膿毒性休克低心排患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，提高SVI（每搏量指數(shù)）、CI（心輸出指數(shù)）、MAP（平均動(dòng)脈壓）水平，可減輕膿毒性休克患者的心肌損傷、降低血中乳酸水平。但是研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，參附注射液的應(yīng)用不能縮短患者機(jī)械通氣時(shí)間以及ICU住院時(shí)間，對(duì)28 d病死率也無(wú)改善。近幾年研究者均著眼于參附注射液對(duì)急性或慢性心力衰竭患者的強(qiáng)心作用［17］，通過(guò)Ca2+內(nèi)流增加，增強(qiáng)心肌收縮力，降低心肌耗氧改善患者心功能。同時(shí)研究者亦著眼于左西孟旦Ca2+增敏劑作用，達(dá)到強(qiáng)心作用。但是對(duì)于膿毒癥休克患者出現(xiàn)應(yīng)激性心肌病，參附聯(lián)合左西孟旦治療膿毒癥休克應(yīng)激性心肌病低血壓的研究很少。

因本院每年收治大量膿毒癥、膿毒癥休克患者，這些患者均伴有低血壓，化驗(yàn)結(jié)果及超聲提示患者出現(xiàn)應(yīng)激性心肌病?；颊咄蛐墓δ懿畈荒苊撾x呼吸機(jī)，不能轉(zhuǎn)出ICU。且因患者出現(xiàn)應(yīng)激性心肌病后易被誤診為急性心肌梗死，但應(yīng)激性心肌病為可逆性疾病，患者經(jīng)治療后絕大部分好轉(zhuǎn)。故盡早改善患者心功能，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)后可促使患者早日康復(fù)，早期拔出氣管插管，轉(zhuǎn)出ICU。經(jīng)兩組患者回顧性研究，我們發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組采用參附注射液聯(lián)合左西孟旦治療患者，升壓藥應(yīng)用時(shí)間縮短，升壓藥總劑量少，能提高患者CI，快速改善心功能，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，這些指標(biāo)均有顯著差異。但并未縮短在ICU住院時(shí)間，對(duì)病死率的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究局限性：?jiǎn)沃行?、ICU住院患者臨床數(shù)據(jù)，未包含心內(nèi)科及其他科室確診患者；患者病情危重、復(fù)雜、混雜因素多。后續(xù)我們可聯(lián)合多中心，應(yīng)用臨床RCT試驗(yàn)研究，進(jìn)一步驗(yàn)證參附注射液對(duì)膿毒血癥造成的應(yīng)激性心肌病的治療效果。