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    中醫(yī)藥治療胃食管反流性咳嗽用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究*

    2021-11-09 03:03:16錢家驊薛鴻浩陸城華楊偉杰王雄彪
    中國中醫(yī)急癥 2021年9期
    關(guān)鍵詞:中藥

    錢家驊 薛鴻浩 陸城華 孟 凱 楊偉杰 王雄彪

    (1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院,上海 200062;2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院,上海 200032;3.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院,上海 200031;4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院,上海 200025)

    胃食管反流性咳嗽(GERC)是由于胃酸或其他胃內(nèi)容物返流到食管中導(dǎo)致以咳嗽為主要臨床特征的一種胃食管反流?。?]。其臨床表現(xiàn)為干咳或咯少量白黏痰,咳嗽常在直立位、進(jìn)食后出現(xiàn),伴或不伴有反酸、胸骨后燒灼感及噯氣等典型反流性表現(xiàn)[2]。它與咳嗽變異性哮喘(CVA)、上氣道咳嗽綜合征(UACS)、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎(EB)、變應(yīng)性咳嗽(AC)等疾病為國內(nèi)目前慢性咳嗽的常見病因[3]。在我國,有研究報(bào)道GERC約占慢性咳嗽的5%~20%[4],其嚴(yán)重影響了患者的工作、學(xué)習(xí)以及生活質(zhì)量,與此同時(shí)也加重了經(jīng)濟(jì)壓力與負(fù)擔(dān)。目前西醫(yī)治療方面以質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合促胃動(dòng)力藥為主要手段,療程至少為2個(gè)月,少數(shù)難治性GERC需要接受抗反流手術(shù)治療,治療效果欠佳[5-8]。中醫(yī)藥具有多途徑、多靶點(diǎn)、無明顯副作用等特點(diǎn)在治療GERC方面有一定的優(yōu)勢(shì)及療效。本文通過對(duì)各大數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)代文獻(xiàn)中醫(yī)藥治療GERC的醫(yī)案和處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,總結(jié)中醫(yī)藥治療GERC的用藥規(guī)律,以期為中醫(yī)臨床用藥及科研提供參考和依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源 利用計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù))、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普網(wǎng))自建庫以來至2020年11月30日收錄的文獻(xiàn),采用高級(jí)檢索,檢索策略為:“主題詞”輸入“胃食管反流性咳嗽”或含“胃咳”(模糊)并且全文“中醫(yī)”或含“中藥”(模糊)。

    1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入中醫(yī)藥治療胃食管反流性咳嗽涉及處方用藥的各類臨床研究文獻(xiàn),包括病例對(duì)照研究、醫(yī)案報(bào)道和名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)等;西醫(yī)診斷為胃食管反流性咳嗽;方藥為中藥內(nèi)服湯劑;藥物組成完整,劑量準(zhǔn)確,療效較好。

    1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 綜述類、用藥規(guī)律研究類文獻(xiàn);相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中重復(fù)出現(xiàn)的相同的中藥處方;動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中使用的處方;觀察組在中藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合西醫(yī)治療外的其他治療方法如針刺、艾灸、拔罐等,而對(duì)照組無相應(yīng)治療的;處方不完整或無劑量。

    1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范化 參照2020版《中國藥典》[9]對(duì)中藥名進(jìn)行規(guī)范化處理。如“旋復(fù)花”統(tǒng)一為“旋覆花”;“代赭石”統(tǒng)一為“赭石”;“姜半夏”“法半夏”“制半夏”“竹瀝半夏”統(tǒng)一為“半夏”;“炙甘草”“生甘草”統(tǒng)一為“甘草”;“烏賊骨”統(tǒng)一為“海螵蛸”;“煅瓦楞子”統(tǒng)一為“瓦楞子”;“千張紙”統(tǒng)一為“木蝴蝶”。

    1.5 分析軟件 本研究采用“中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)”軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,該軟件由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。該平臺(tái)是在中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)[10]的基礎(chǔ)上在2020年6月更新的一款集“數(shù)據(jù)導(dǎo)入-管理-查詢-分析-可視化展示”等功能為一體的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘軟件,能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)疾病、證候、中藥、方劑、醫(yī)案等信息的管理與分析。

    1.6 處方的錄入與核對(duì) 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn),最終篩選出符合條件的文獻(xiàn)共113篇,得到有效中藥處方共232首,將篩選后的處方依次錄入“中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)”軟件中。完成數(shù)據(jù)錄入后,由雙人對(duì)輸入的數(shù)據(jù)進(jìn)行審核,以確保輸入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。通過“中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)”軟件中“數(shù)據(jù)分析”中的“方劑分析”功能,對(duì)所選數(shù)據(jù)進(jìn)行用藥規(guī)律的挖掘。

    1.7 數(shù)據(jù)分析 通過“中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)”中“統(tǒng)計(jì)分析”模塊,統(tǒng)計(jì)用藥頻次,對(duì)中藥的四氣、五味及歸經(jīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。運(yùn)用“關(guān)聯(lián)規(guī)則”“聚類分析”模塊對(duì)組方規(guī)律進(jìn)行分析,挖掘核心藥物及類方。

    2 結(jié)果

    2.1 用藥頻次 通過統(tǒng)計(jì)232首處方中的藥物頻次,發(fā)現(xiàn)共涉及208味中藥,其中使用頻次在30次以上的有29味中藥,主要包括補(bǔ)氣藥、化痰止咳平喘藥、理氣藥等數(shù)類中藥,使用頻次在前10位的中藥分別是甘草、半夏、陳皮、枳殼、茯苓、柴胡、黃連、旋覆花、赭石、黨參。見表1。

    表1 處方中出現(xiàn)頻次大于30次的藥物

    2.2 藥物歸經(jīng) 對(duì)涉及的208味中藥進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì),以降序的方式對(duì)歸經(jīng)出現(xiàn)的頻次進(jìn)行排列,結(jié)果提示現(xiàn)代文獻(xiàn)中治療GERC的中藥歸經(jīng)位于前3位的分別是肺經(jīng)、脾經(jīng)和胃經(jīng)。見圖1。

    圖1 藥物歸經(jīng)出現(xiàn)頻次降序排列

    2.3 藥物性味 對(duì)涉及的208味中藥進(jìn)行性味統(tǒng)計(jì),以扇形圖的形式對(duì)藥物性味頻次進(jìn)行展示,結(jié)果顯示治療現(xiàn)代文獻(xiàn)中治療GERC的中藥藥味主要為苦味,其次為辛味、甘味,見圖2。藥性主要為溫性藥,其次為寒性藥、平性藥,見圖3。

    圖2 藥物的五味出現(xiàn)頻次分析

    圖3 藥物的四氣出現(xiàn)頻次分析

    2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則主要統(tǒng)計(jì)方劑數(shù)據(jù)中涉及的藥物組合(包括藥對(duì)、3味藥物、4味藥物,甚則更多藥物等同時(shí)配伍出現(xiàn))累計(jì)出現(xiàn)的頻次。對(duì)所有232首方劑進(jìn)行“方劑分析”,根據(jù)處方的數(shù)量,結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀,將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為28、置信度設(shè)為0.9,按藥物組合出現(xiàn)的頻次將其由高到低排序,前3位分別是“甘草、半夏”“半夏、陳皮”“甘草、枳殼”,見表2。高置信度規(guī)則有“甘草,干姜,黃芩→半夏”“半夏,大棗→甘草”“甘草,黃連,干姜→半夏”,見表3。對(duì)所得出的藥物組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,提取出56條關(guān)聯(lián)規(guī)則,并繪制關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖,見圖4。

    圖4 關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖

    表2 高頻次藥物組合情況

    表3 高置信度關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.9)

    2.5 基于k-means聚類的組方規(guī)律分析 本研究所采用的k-means算法屬于無監(jiān)督的聚類分析,是數(shù)據(jù)挖掘的方法之一,以得到核心類方。本文共收錄現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC的處方232首,對(duì)這些處方進(jìn)行聚類分析。根據(jù)處方的數(shù)量以及臨床經(jīng)驗(yàn)判斷,將聚類個(gè)數(shù)設(shè)計(jì)為“5”,生成現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC的5個(gè)類方,見表4,其對(duì)應(yīng)的方劑聚類分析圖(kmeans算法+回歸模擬)見圖5。

    表4 基于k-means聚類的GERC處方核心組合

    圖5 GERC方劑聚類分析圖

    3 討論

    本研究以113篇中醫(yī)藥治療GERC的文獻(xiàn)中232首處方為研究對(duì)象,利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)進(jìn)行分析。232首方劑均為諸多現(xiàn)代醫(yī)家臨床經(jīng)驗(yàn)效方,通過總結(jié)單味藥物頻次及基本特點(diǎn)可以歸納出針對(duì)本病治療時(shí)常用的首選藥物,其中如歸經(jīng)、性味的順序可見諸多醫(yī)家均認(rèn)為治療本病應(yīng)首先從“肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)”入手,而在選擇藥物時(shí)應(yīng)首選從“苦、辛、甘”中取用。有助于臨床醫(yī)師借鑒諸多效方,并快速找準(zhǔn)疾病重點(diǎn),提高臨床療效。

    藥物頻次分析結(jié)果顯示,使用頻次前10位的藥味分別是甘草、半夏、陳皮、枳殼、茯苓、柴胡、黃連、旋覆花、赭石、黨參。在本次統(tǒng)計(jì)中甘草作為方劑中極其常用的藥物被列為第一順位,其不僅可調(diào)和諸藥,本身亦有祛痰止咳之功,且與茯苓、黨參均可益氣健脾,《雜病源流犀燭·咳嗽哮喘源流》載“咳嗽,肺病也。然雖為肺之主病……脾不傷不久咳”,即脾虛致咳。由此,這3味藥物可起培土生金、補(bǔ)脾益肺之效;葉天士著《臨證指南醫(yī)案》云“辛以開之,苦以降之”,而半夏辛散善行,黃連味苦能降,二者正合“辛開苦降”之意,可通降腑氣,調(diào)暢氣機(jī);柴胡、枳殼一升一降,理氣和胃,可助脾氣升清,胃濁得降,陳皮亦有理氣行滯的作用;旋覆花可下氣止咳,赭石重鎮(zhèn)降逆,是治療胃失和降的常用代表藥物。

    藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,諸藥中以歸于肺經(jīng)的藥物最多,脾經(jīng)與胃經(jīng)次之。肺為華蓋之臟,失于肅降則為咳?!鹅`樞》云“肺手太陰之脈,起于中焦,下絡(luò)大腸,還循胃口,上膈屬肺”,《素問·咳論》指出“皆聚于胃,關(guān)于肺”,又《時(shí)方歌括》曰“肺氣之布,必由胃氣之輸”,均可見生理上胃與肺的聯(lián)系密切,治則上肺胃又都以和降為順。脾胃為中焦屬土,肺在上焦屬金,《石室秘錄·正醫(yī)法》云“治肺之法,正治甚難,當(dāng)轉(zhuǎn)以治脾,脾氣有養(yǎng),則土自生金”??梢娭委煴静r(shí)應(yīng)通降肺氣,重健脾胃。

    四氣分析結(jié)果顯示,中醫(yī)藥治療GERC以溫性藥最多,其次是寒性藥物。中醫(yī)藥治療胃咳可分為寒熱兩派,寒與熱均可導(dǎo)致胃失和降、肺氣上逆致咳?!端貑枴た日摗吩啤昂嬍橙胛?,從肺脈上至于肺則肺寒,肺寒則外內(nèi)合邪,因而客之,則為肺咳”,故治療上以溫性藥物為主。《病因脈治·咳嗽總論》“膏粱積熱……熱氣聚于中焦,陽明受熱,肺被火刑,則積熱咳也”,指出胃火上干于肺,肺氣上逆而咳,故治療上多投以寒性藥物。

    五味分析結(jié)果顯示,苦味藥使用最多,其次為辛味藥、甘味藥。苦能燥、能泄,胃咳患者大多飲食不節(jié),恣食辛辣厚味,損傷脾胃,或飲酒無度,助濕生痰,釀生濕熱,脾胃受納、升降失常,導(dǎo)致胃氣上逆而咳?!端貑栃C(jī)原病式》云“飲食熱則易于酸也”,故多予苦味藥清熱燥濕。此外胃咳為胃失和降,肺氣上逆而咳,須予苦味藥降泄氣逆而止咳。辛能散、能行,由于七情內(nèi)傷,憂思郁怒,肝失疏泄,致胃失和降而咳者,須投以辛味藥發(fā)散郁結(jié)之氣。甘能補(bǔ),由于脾胃虛弱,運(yùn)化無力致濕熱內(nèi)生,胃失和降,氣逆于上而咳者,可投以甘味藥補(bǔ)益脾胃。

    關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示,高置信度的關(guān)聯(lián)規(guī)則有“甘草,干姜,黃芩→半夏”“半夏,大棗→甘草”“甘草,黃連,干姜→半夏”,此為《傷寒論》中半夏瀉心湯的主要藥物。方中半夏散結(jié)除痞、降逆止嘔;干姜辛熱溫中散寒;黃芩、黃連苦寒瀉熱開痞;大棗、甘草補(bǔ)益中氣。共奏調(diào)和寒熱、辛開苦降、補(bǔ)益脾胃之功。從圖4的關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖分析可見,25味藥物組合為百部、白術(shù)、茯苓、桔梗、浙貝母、大棗、紫蘇子、黨參、陳皮、甘草、海螵蛸、干姜、旋覆花、半夏、枳殼、厚樸、黃芩、黃連、柴胡、赭石、枇杷葉、瓦楞子、白芍、吳茱萸、苦杏仁。其中旋覆花、赭石、半夏、甘草、黨參等藥物有《傷寒論》中旋覆代赭湯降逆化痰,益氣和胃之義,現(xiàn)代藥理研究證實(shí),旋覆代赭湯具有抑制胃酸分泌,促進(jìn)胃排空的作用[11]。半夏、干姜、黃芩、黃連等藥物體現(xiàn)了半夏瀉心湯的思想,現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[12],半夏瀉心湯中的黃芩和黃連具有調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的作用。黃連、吳茱萸為《丹溪心法》中左金丸的主要藥物,功可清瀉肝火,降逆止嘔。清代醫(yī)家李冠仙于《知醫(yī)必辨·論肝氣》指出“人之五臟,惟肝易動(dòng)而難靜……肝氣一動(dòng),即乘脾土……又或上而侮肺……所謂木擊金鳴也”。其闡述了肝氣犯胃,脾失健運(yùn),胃失和降,上逆犯肺而致咳嗽。左金丸在臨床上多用于因肝火犯胃所致的脅肋疼痛、嘈雜吞酸、嘔吐口苦等癥。有研究發(fā)現(xiàn)[13],左金丸能夠顯著抑制胃酸分泌,減少對(duì)胃黏膜的刺激,起到保護(hù)胃黏膜的作用;黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、半夏、陳皮取六君子湯之義,臨床見脾胃虛弱,痰濕內(nèi)生,胃失和降,氣逆于上致咳者,可用六君子湯益氣健脾、燥濕和胃。有研究證實(shí),六君子湯有促胃腸動(dòng)力的作用,可明顯促進(jìn)慢性非特異性消化不良患者的胃排空[14]。在上述方藥的基礎(chǔ)上,加百部、浙貝母、枇杷葉化痰止咳,紫蘇子、厚樸降氣化痰,柴胡疏肝行氣,桔梗、苦杏仁一升一降,開宣肺氣,海螵蛸、瓦楞子制酸止痛??梢姮F(xiàn)代醫(yī)家治療GERC用藥以調(diào)和寒熱、降逆化痰、清瀉肝火、補(bǔ)益脾胃為主,中藥處方分別以半夏瀉心湯、旋覆代赭湯、左金丸、六君子湯為基礎(chǔ),結(jié)合疏肝(柴胡)、止咳(百部、浙貝母、枇杷葉)、制酸(海螵蛸、瓦楞子)等藥物進(jìn)行化裁。

    本研究通過無監(jiān)督的k-means聚類算法,得到5個(gè)現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC的核心類方。結(jié)合表4和圖5可以看出,核心組合1-4相對(duì)靠近回歸曲線,相對(duì)比較集中;而核心組合5偏離回歸曲線,離散度較大。核心組合1是由甘草、半夏、旋覆花、赭石、大棗等藥物組成,這些藥物取旋覆代赭湯之義,有降逆化痰,益氣和胃之功;核心組合2(半夏,枳殼,桔梗,陳皮,甘草)與核心組合3(半夏,茯苓,甘草,白術(shù),陳皮)能夠健脾、燥濕、和胃。兩個(gè)核心組合中均有的半夏能夠抑制胃液分泌、游離以及胃蛋白酶的活性,且具有鎮(zhèn)咳、祛痰的作用[15-16]。其中的陳皮亦有抑制胃酸分泌、祛痰等作用[17]。桔梗配合枳殼一升一降,起到宣降肺氣止咳的功效。有研究表明,枳殼對(duì)胃腸道的平滑肌有雙向調(diào)節(jié)的作用,既能增加腸蠕動(dòng),又能降低胃腸道平滑肌的張力,具有解痙的功能[18]。核心組合4是由甘草、黃連、吳茱萸、柴胡、枇杷葉等藥物組成。其中的“黃連,吳茱萸”有左金丸的思想,能夠清瀉肝火,降逆止嘔,配合柴胡疏肝,枇杷葉化痰止咳,和胃降逆。綜合分析,上述核心類方體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC以降逆化痰、燥濕和胃、清瀉肝火、疏肝等方法為主,這與關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖得出的結(jié)論互為佐證。

    綜上,本研究基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)挖掘了現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC的用藥規(guī)律,直觀地展現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)家的治療思想、用藥特點(diǎn)及規(guī)律,為臨床用藥和新方的開發(fā)提供了理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持。

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