中醫(yī)藥治療胃食管反流性咳嗽用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究*

錢家驊 薛鴻浩 陸城華 孟 凱 楊偉杰 王雄彪

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032；3.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院，上海 200031；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200025）

胃食管反流性咳嗽（GERC）是由于胃酸或其他胃內(nèi)容物返流到食管中導(dǎo)致以咳嗽為主要臨床特征的一種胃食管反流病［1］。其臨床表現(xiàn)為干咳或咯少量白黏痰，咳嗽常在直立位、進(jìn)食后出現(xiàn)，伴或不伴有反酸、胸骨后燒灼感及噯氣等典型反流性表現(xiàn)［2］。它與咳嗽變異性哮喘（CVA）、上氣道咳嗽綜合征（UACS）、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）、變應(yīng)性咳嗽（AC）等疾病為國(guó)內(nèi)目前慢性咳嗽的常見(jiàn)病因［3］。在我國(guó)，有研究報(bào)道GERC約占慢性咳嗽的5%～20%［4］，其嚴(yán)重影響了患者的工作、學(xué)習(xí)以及生活質(zhì)量，與此同時(shí)也加重了經(jīng)濟(jì)壓力與負(fù)擔(dān)。目前西醫(yī)治療方面以質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合促胃動(dòng)力藥為主要手段，療程至少為2個(gè)月，少數(shù)難治性GERC需要接受抗反流手術(shù)治療，治療效果欠佳［5-8］。中醫(yī)藥具有多途徑、多靶點(diǎn)、無(wú)明顯副作用等特點(diǎn)在治療GERC方面有一定的優(yōu)勢(shì)及療效。本文通過(guò)對(duì)各大數(shù)據(jù)庫(kù)中現(xiàn)代文獻(xiàn)中醫(yī)藥治療GERC的醫(yī)案和處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)中醫(yī)藥治療GERC的用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)臨床用藥及科研提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 利用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普網(wǎng)）自建庫(kù)以來(lái)至2020年11月30日收錄的文獻(xiàn)，采用高級(jí)檢索，檢索策略為：“主題詞”輸入“胃食管反流性咳嗽”或含“胃咳”（模糊）并且全文“中醫(yī)”或含“中藥”（模糊）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入中醫(yī)藥治療胃食管反流性咳嗽涉及處方用藥的各類臨床研究文獻(xiàn)，包括病例對(duì)照研究、醫(yī)案報(bào)道和名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)等；西醫(yī)診斷為胃食管反流性咳嗽；方藥為中藥內(nèi)服湯劑；藥物組成完整，劑量準(zhǔn)確，療效較好。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 綜述類、用藥規(guī)律研究類文獻(xiàn)；相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中重復(fù)出現(xiàn)的相同的中藥處方；動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中使用的處方；觀察組在中藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合西醫(yī)治療外的其他治療方法如針刺、艾灸、拔罐等，而對(duì)照組無(wú)相應(yīng)治療的；處方不完整或無(wú)劑量。

1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范化 參照2020版《中國(guó)藥典》［9］對(duì)中藥名進(jìn)行規(guī)范化處理。如“旋復(fù)花”統(tǒng)一為“旋覆花”；“代赭石”統(tǒng)一為“赭石”；“姜半夏”“法半夏”“制半夏”“竹瀝半夏”統(tǒng)一為“半夏”；“炙甘草”“生甘草”統(tǒng)一為“甘草”；“烏賊骨”統(tǒng)一為“海螵蛸”；“煅瓦楞子”統(tǒng)一為“瓦楞子”；“千張紙”統(tǒng)一為“木蝴蝶”。

1.5 分析軟件 本研究采用“中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)（V3.0）”軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，該軟件由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。該平臺(tái)是在中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)［10］的基礎(chǔ)上在2020年6月更新的一款集“數(shù)據(jù)導(dǎo)入-管理-查詢-分析-可視化展示”等功能為一體的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘軟件，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)疾病、證候、中藥、方劑、醫(yī)案等信息的管理與分析。

1.6 處方的錄入與核對(duì) 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出符合條件的文獻(xiàn)共113篇，得到有效中藥處方共232首，將篩選后的處方依次錄入“中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)（V3.0）”軟件中。完成數(shù)據(jù)錄入后，由雙人對(duì)輸入的數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，以確保輸入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。通過(guò)“中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)（V3.0）”軟件中“數(shù)據(jù)分析”中的“方劑分析”功能，對(duì)所選數(shù)據(jù)進(jìn)行用藥規(guī)律的挖掘。

1.7 數(shù)據(jù)分析 通過(guò)“中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)（V3.0）”中“統(tǒng)計(jì)分析”模塊，統(tǒng)計(jì)用藥頻次，對(duì)中藥的四氣、五味及歸經(jīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。運(yùn)用“關(guān)聯(lián)規(guī)則”“聚類分析”模塊對(duì)組方規(guī)律進(jìn)行分析，挖掘核心藥物及類方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 通過(guò)統(tǒng)計(jì)232首處方中的藥物頻次，發(fā)現(xiàn)共涉及208味中藥，其中使用頻次在30次以上的有29味中藥，主要包括補(bǔ)氣藥、化痰止咳平喘藥、理氣藥等數(shù)類中藥，使用頻次在前10位的中藥分別是甘草、半夏、陳皮、枳殼、茯苓、柴胡、黃連、旋覆花、赭石、黨參。見(jiàn)表1。

表1 處方中出現(xiàn)頻次大于30次的藥物

2.2 藥物歸經(jīng) 對(duì)涉及的208味中藥進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，以降序的方式對(duì)歸經(jīng)出現(xiàn)的頻次進(jìn)行排列，結(jié)果提示現(xiàn)代文獻(xiàn)中治療GERC的中藥歸經(jīng)位于前3位的分別是肺經(jīng)、脾經(jīng)和胃經(jīng)。見(jiàn)圖1。

圖1 藥物歸經(jīng)出現(xiàn)頻次降序排列

2.3 藥物性味 對(duì)涉及的208味中藥進(jìn)行性味統(tǒng)計(jì)，以扇形圖的形式對(duì)藥物性味頻次進(jìn)行展示，結(jié)果顯示治療現(xiàn)代文獻(xiàn)中治療GERC的中藥藥味主要為苦味，其次為辛味、甘味，見(jiàn)圖2。藥性主要為溫性藥，其次為寒性藥、平性藥，見(jiàn)圖3。

圖2 藥物的五味出現(xiàn)頻次分析

圖3 藥物的四氣出現(xiàn)頻次分析

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則主要統(tǒng)計(jì)方劑數(shù)據(jù)中涉及的藥物組合（包括藥對(duì)、3味藥物、4味藥物，甚則更多藥物等同時(shí)配伍出現(xiàn)）累計(jì)出現(xiàn)的頻次。對(duì)所有232首方劑進(jìn)行“方劑分析”，根據(jù)處方的數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為28、置信度設(shè)為0.9，按藥物組合出現(xiàn)的頻次將其由高到低排序，前3位分別是“甘草、半夏”“半夏、陳皮”“甘草、枳殼”，見(jiàn)表2。高置信度規(guī)則有“甘草，干姜，黃芩→半夏”“半夏，大棗→甘草”“甘草，黃連，干姜→半夏”，見(jiàn)表3。對(duì)所得出的藥物組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，提取出56條關(guān)聯(lián)規(guī)則，并繪制關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖，見(jiàn)圖4。

圖4 關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖

表2 高頻次藥物組合情況

表3 高置信度關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.9）

2.5 基于k-means聚類的組方規(guī)律分析 本研究所采用的k-means算法屬于無(wú)監(jiān)督的聚類分析，是數(shù)據(jù)挖掘的方法之一，以得到核心類方。本文共收錄現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC的處方232首，對(duì)這些處方進(jìn)行聚類分析。根據(jù)處方的數(shù)量以及臨床經(jīng)驗(yàn)判斷，將聚類個(gè)數(shù)設(shè)計(jì)為“5”，生成現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC的5個(gè)類方，見(jiàn)表4，其對(duì)應(yīng)的方劑聚類分析圖（kmeans算法+回歸模擬）見(jiàn)圖5。

表4 基于k-means聚類的GERC處方核心組合

圖5 GERC方劑聚類分析圖

3 討論

本研究以113篇中醫(yī)藥治療GERC的文獻(xiàn)中232首處方為研究對(duì)象，利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)進(jìn)行分析。232首方劑均為諸多現(xiàn)代醫(yī)家臨床經(jīng)驗(yàn)效方，通過(guò)總結(jié)單味藥物頻次及基本特點(diǎn)可以歸納出針對(duì)本病治療時(shí)常用的首選藥物，其中如歸經(jīng)、性味的順序可見(jiàn)諸多醫(yī)家均認(rèn)為治療本病應(yīng)首先從“肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)”入手，而在選擇藥物時(shí)應(yīng)首選從“苦、辛、甘”中取用。有助于臨床醫(yī)師借鑒諸多效方，并快速找準(zhǔn)疾病重點(diǎn)，提高臨床療效。

藥物頻次分析結(jié)果顯示，使用頻次前10位的藥味分別是甘草、半夏、陳皮、枳殼、茯苓、柴胡、黃連、旋覆花、赭石、黨參。在本次統(tǒng)計(jì)中甘草作為方劑中極其常用的藥物被列為第一順位，其不僅可調(diào)和諸藥，本身亦有祛痰止咳之功，且與茯苓、黨參均可益氣健脾，《雜病源流犀燭·咳嗽哮喘源流》載“咳嗽，肺病也。然雖為肺之主病……脾不傷不久咳”，即脾虛致咳。由此，這3味藥物可起培土生金、補(bǔ)脾益肺之效；葉天士著《臨證指南醫(yī)案》云“辛以開之，苦以降之”，而半夏辛散善行，黃連味苦能降，二者正合“辛開苦降”之意，可通降腑氣，調(diào)暢氣機(jī)；柴胡、枳殼一升一降，理氣和胃，可助脾氣升清，胃濁得降，陳皮亦有理氣行滯的作用；旋覆花可下氣止咳，赭石重鎮(zhèn)降逆，是治療胃失和降的常用代表藥物。

藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，諸藥中以歸于肺經(jīng)的藥物最多，脾經(jīng)與胃經(jīng)次之。肺為華蓋之臟，失于肅降則為咳?！鹅`樞》云“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，還循胃口，上膈屬肺”，《素問(wèn)·咳論》指出“皆聚于胃，關(guān)于肺”，又《時(shí)方歌括》曰“肺氣之布，必由胃氣之輸”，均可見(jiàn)生理上胃與肺的聯(lián)系密切，治則上肺胃又都以和降為順。脾胃為中焦屬土，肺在上焦屬金，《石室秘錄·正醫(yī)法》云“治肺之法，正治甚難，當(dāng)轉(zhuǎn)以治脾，脾氣有養(yǎng)，則土自生金”?？梢?jiàn)治療本病時(shí)應(yīng)通降肺氣，重健脾胃。

四氣分析結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療GERC以溫性藥最多，其次是寒性藥物。中醫(yī)藥治療胃咳可分為寒熱兩派，寒與熱均可導(dǎo)致胃失和降、肺氣上逆致咳?！端貑?wèn)·咳論》云“寒飲食入胃，從肺脈上至于肺則肺寒，肺寒則外內(nèi)合邪，因而客之，則為肺咳”，故治療上以溫性藥物為主?！恫∫蛎}治·咳嗽總論》“膏粱積熱……熱氣聚于中焦，陽(yáng)明受熱，肺被火刑，則積熱咳也”，指出胃火上干于肺，肺氣上逆而咳，故治療上多投以寒性藥物。

五味分析結(jié)果顯示，苦味藥使用最多，其次為辛味藥、甘味藥?？嗄茉?、能泄，胃咳患者大多飲食不節(jié)，恣食辛辣厚味，損傷脾胃，或飲酒無(wú)度，助濕生痰，釀生濕熱，脾胃受納、升降失常，導(dǎo)致胃氣上逆而咳。《素問(wèn)玄機(jī)原病式》云“飲食熱則易于酸也”，故多予苦味藥清熱燥濕。此外胃咳為胃失和降，肺氣上逆而咳，須予苦味藥降泄氣逆而止咳。辛能散、能行，由于七情內(nèi)傷，憂思郁怒，肝失疏泄，致胃失和降而咳者，須投以辛味藥發(fā)散郁結(jié)之氣。甘能補(bǔ)，由于脾胃虛弱，運(yùn)化無(wú)力致濕熱內(nèi)生，胃失和降，氣逆于上而咳者，可投以甘味藥補(bǔ)益脾胃。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，高置信度的關(guān)聯(lián)規(guī)則有“甘草，干姜，黃芩→半夏”“半夏，大棗→甘草”“甘草，黃連，干姜→半夏”，此為《傷寒論》中半夏瀉心湯的主要藥物。方中半夏散結(jié)除痞、降逆止嘔；干姜辛熱溫中散寒；黃芩、黃連苦寒瀉熱開痞；大棗、甘草補(bǔ)益中氣。共奏調(diào)和寒熱、辛開苦降、補(bǔ)益脾胃之功。從圖4的關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖分析可見(jiàn)，25味藥物組合為百部、白術(shù)、茯苓、桔梗、浙貝母、大棗、紫蘇子、黨參、陳皮、甘草、海螵蛸、干姜、旋覆花、半夏、枳殼、厚樸、黃芩、黃連、柴胡、赭石、枇杷葉、瓦楞子、白芍、吳茱萸、苦杏仁。其中旋覆花、赭石、半夏、甘草、黨參等藥物有《傷寒論》中旋覆代赭湯降逆化痰，益氣和胃之義，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，旋覆代赭湯具有抑制胃酸分泌，促進(jìn)胃排空的作用［11］。半夏、干姜、黃芩、黃連等藥物體現(xiàn)了半夏瀉心湯的思想，現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［12］，半夏瀉心湯中的黃芩和黃連具有調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的作用。黃連、吳茱萸為《丹溪心法》中左金丸的主要藥物，功可清瀉肝火，降逆止嘔。清代醫(yī)家李冠仙于《知醫(yī)必辨·論肝氣》指出“人之五臟，惟肝易動(dòng)而難靜……肝氣一動(dòng)，即乘脾土……又或上而侮肺……所謂木擊金鳴也”。其闡述了肝氣犯胃，脾失健運(yùn)，胃失和降，上逆犯肺而致咳嗽。左金丸在臨床上多用于因肝火犯胃所致的脅肋疼痛、嘈雜吞酸、嘔吐口苦等癥。有研究發(fā)現(xiàn)［13］，左金丸能夠顯著抑制胃酸分泌，減少對(duì)胃黏膜的刺激，起到保護(hù)胃黏膜的作用；黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、半夏、陳皮取六君子湯之義，臨床見(jiàn)脾胃虛弱，痰濕內(nèi)生，胃失和降，氣逆于上致咳者，可用六君子湯益氣健脾、燥濕和胃。有研究證實(shí)，六君子湯有促胃腸動(dòng)力的作用，可明顯促進(jìn)慢性非特異性消化不良患者的胃排空［14］。在上述方藥的基礎(chǔ)上，加百部、浙貝母、枇杷葉化痰止咳，紫蘇子、厚樸降氣化痰，柴胡疏肝行氣，桔梗、苦杏仁一升一降，開宣肺氣，海螵蛸、瓦楞子制酸止痛?？梢?jiàn)現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC用藥以調(diào)和寒熱、降逆化痰、清瀉肝火、補(bǔ)益脾胃為主，中藥處方分別以半夏瀉心湯、旋覆代赭湯、左金丸、六君子湯為基礎(chǔ)，結(jié)合疏肝（柴胡）、止咳（百部、浙貝母、枇杷葉）、制酸（海螵蛸、瓦楞子）等藥物進(jìn)行化裁。

本研究通過(guò)無(wú)監(jiān)督的k-means聚類算法，得到5個(gè)現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC的核心類方。結(jié)合表4和圖5可以看出，核心組合1-4相對(duì)靠近回歸曲線，相對(duì)比較集中；而核心組合5偏離回歸曲線，離散度較大。核心組合1是由甘草、半夏、旋覆花、赭石、大棗等藥物組成，這些藥物取旋覆代赭湯之義，有降逆化痰，益氣和胃之功；核心組合2（半夏，枳殼，桔梗，陳皮，甘草）與核心組合3（半夏，茯苓，甘草，白術(shù)，陳皮）能夠健脾、燥濕、和胃。兩個(gè)核心組合中均有的半夏能夠抑制胃液分泌、游離以及胃蛋白酶的活性，且具有鎮(zhèn)咳、祛痰的作用［15-16］。其中的陳皮亦有抑制胃酸分泌、祛痰等作用［17］。桔梗配合枳殼一升一降，起到宣降肺氣止咳的功效。有研究表明，枳殼對(duì)胃腸道的平滑肌有雙向調(diào)節(jié)的作用，既能增加腸蠕動(dòng)，又能降低胃腸道平滑肌的張力，具有解痙的功能［18］。核心組合4是由甘草、黃連、吳茱萸、柴胡、枇杷葉等藥物組成。其中的“黃連，吳茱萸”有左金丸的思想，能夠清瀉肝火，降逆止嘔，配合柴胡疏肝，枇杷葉化痰止咳，和胃降逆。綜合分析，上述核心類方體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC以降逆化痰、燥濕和胃、清瀉肝火、疏肝等方法為主，這與關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖得出的結(jié)論互為佐證。

綜上，本研究基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)挖掘了現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC的用藥規(guī)律，直觀地展現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)家的治療思想、用藥特點(diǎn)及規(guī)律，為臨床用藥和新方的開發(fā)提供了理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持。