亞急性甲狀腺炎肝經(jīng)郁熱證量化診斷標(biāo)準(zhǔn)的初探*

熊夢欣 曾明星 周廣文 周亞娜 向 楠，2，3△ 趙玉鳳 張慧豐

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，湖北 武漢 430061；3.湖北省陳氏癭病學(xué)術(shù)流派工作室，湖北 武漢 430061；4.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；5.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥數(shù)據(jù)中心，北京 100700）

亞急性甲狀腺炎（SAT）簡稱亞甲炎，其典型表現(xiàn)為甲狀腺區(qū)域疼痛、腫大，發(fā)熱，上呼吸道感染及全身炎癥反應(yīng)，部分患者或伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)，或伴發(fā)甲狀腺功能亢進，少數(shù)患者病程遷延不愈并發(fā)永久性甲減［1］。西醫(yī)學(xué)常使用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素治療本病，雖可快速緩解癥狀，但并不能縮短病程、改善預(yù)后，且常因用藥量不足、停藥過早、減藥太快以及患者個體差異，導(dǎo)致臨床上本病仍有較高的復(fù)發(fā)率和誤治誤診率［2-3］。多項臨床觀察［4-6］表明，中醫(yī)藥治療SAT具有復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)少、病程縮短、療效確切等優(yōu)勢。中醫(yī)藥治療本病的核心為辨證論治，能否準(zhǔn)確辨證則直接影響了臨床療效。而現(xiàn)階段，SAT尚無統(tǒng)一證候分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重限制了該病的臨床診斷及療效評價。課題組長期從事甲狀腺疾病診療工作，既往研究［7-10］發(fā)現(xiàn)肝經(jīng)郁熱證不僅是SAT常見證候之一，且課題組認為肝經(jīng)郁熱為SAT病理變化的重要環(huán)節(jié)，該證型更容易復(fù)發(fā)［8，11-12］。因此，本研究擬從肝經(jīng)郁熱證著手，試探討SAT肝經(jīng)郁熱證的證候量化診斷標(biāo)準(zhǔn)，以期為SAT的中醫(yī)證候分型診斷、診療指南指定及新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)，提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究采用前瞻性臨床研究設(shè)計，基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）選取2017年1月至2019年12月就診于湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院甲狀腺?？频腟AT患者。

1.2 病例選擇

診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2008年《中國甲狀腺疾病診治指南——亞急性甲狀腺炎》標(biāo)準(zhǔn)［1］及《中國中西醫(yī)專科專病臨床大系內(nèi)分泌病診療全書》［13］擬定。1）甲狀腺腫大、疼痛、觸痛、質(zhì)地硬，常伴上呼吸道感染癥狀和體征（發(fā)熱、乏力、食欲不振、頸淋巴結(jié)腫大等）；2）血沉異常；3）甲狀腺碘攝取率受抑制；4）一過性甲狀腺毒癥；5）FNAC或活組織檢查顯示多核巨細胞或肉芽腫改變。中醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（十三五規(guī)劃教材）［14］、癭痛（亞急性甲狀腺）中醫(yī)診療方案（試行）［15］擬定。1）體征：癭腫質(zhì)硬。2）癥狀：癭痛明顯、發(fā)熱、心悸、汗出。3）病史：有感冒、咽痛病史。肝經(jīng)郁熱證辨證要點參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［16］和《中醫(yī)診斷學(xué)》［17］擬定。1）主癥:頸前疼痛，壓痛，可有壓迫感或放射性疼痛，發(fā)熱，咽痛。2）次癥：口苦咽干，心悸，怕熱多汗，喜嘆息。3）舌脈：舌紅，苔薄黃，脈弦數(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型；年齡18～70歲，具有獨立自主生活能力；患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：疾病或中醫(yī)證型誤診者；合并臟器衰竭或其他嚴(yán)重疾病者；認知功能障礙者；臨床資料不完整者。

1.3 數(shù)據(jù)采集與質(zhì)量控制

由臨床醫(yī)師使用HIS系統(tǒng)，采用面對面調(diào)查的方式進行信息采集。采集內(nèi)容包括患者基本信息，臨床癥狀、體征，中西醫(yī)診斷及理化檢查結(jié)果。由數(shù)名研究生將采集的信息整理錄入至Excel表格中，經(jīng)副主任及以上職稱中醫(yī)師進行資料審核，以確保資料的真實性及可靠性。

1.4 研究方法

1.4.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 對研究樣本涵蓋的癥狀進行頻次統(tǒng)計，對于應(yīng)答率低于5%的條目，考慮為罕見癥狀，予以剔除。采用Python程序語言包，使用留出法［18］（holdout cross-validation），即將數(shù)據(jù)集D隨機地劃分為互不相交的兩部分D1和D2，其中D1稱為訓(xùn)練集，用以訓(xùn)練或建立模型；而D2稱為驗證集，用來評價模型。將采集到的研究樣本按照8∶2比例隨機分配為訓(xùn)練樣本組與驗證樣本組。根據(jù)臨床流行病學(xué)診斷性試驗研究方法［19］，訓(xùn)練樣本組用于建立量化標(biāo)準(zhǔn)及對量化診斷標(biāo)準(zhǔn)進行回顧性檢驗，驗證樣本組用于量化診斷標(biāo)準(zhǔn)的評價及其前瞻性檢驗。

1.4.2 量化標(biāo)準(zhǔn)建立方法 1）以肝經(jīng)郁熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)及臨床常見癥狀作為量化標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)候選因素，通過二元logistics逐步回歸分析確定SAT肝經(jīng)郁熱證的標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)因素?？紤]變量間可能存在一定的共線性關(guān)系，故使用最大似然估計的前進法（Forward:LR）作為逐步回歸變量選擇方法。其中選入變量的顯著性水準(zhǔn)為 0.05，剔除變量的顯著性水準(zhǔn)為 0.10［19］。2）應(yīng)用條件概率公式換算法對相關(guān)因素進行賦分并建立賦分表［20］，即將條件概率P（即Xjk/Y，表現(xiàn)為出現(xiàn)率的形式）換算成指數(shù)值Lijk，如公式（1）。3）繪制ROC曲線確定最佳診斷閾值。4）根據(jù)診斷性試驗的評價原則［21-22］，計算敏感度、特異度、準(zhǔn)確度和陽性似然比，對建立的量化診斷標(biāo)準(zhǔn)進行分析檢驗，完成對模型的科學(xué)性評價。

所有統(tǒng)計均用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。圖片采用GraphPad 8進行繪制。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

經(jīng)納入排除，本研究最終納入臨床病例768例。包括男性155例，女性613例；年齡26～69歲，平均（47.96±12.22）歲，病史數(shù)周到數(shù)年不等。經(jīng)Python程序語言包隨機分配，得到訓(xùn)練樣本組614例，其中肝經(jīng)郁熱證343例，非肝經(jīng)郁熱證271例；驗證樣本組154例，其中肝經(jīng)郁熱證84例，非肝經(jīng)郁熱證70例。本次研究共涉及143項臨床表征，總頻次9 255，其中90項臨床表征應(yīng)答率不足5%，予以剔除。以剩余53項臨床表征作為候選因素，除頸前疼痛、頸前腫大、發(fā)熱等SAT典型臨床表現(xiàn)外，血沉＞50（407例）、苔黃（345例）、放射痛（281例）、20＜血沉50（266例）、脈弦數(shù)（254例）為出現(xiàn)頻次最高的5個臨床表征。

2.2 量化標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)因素篩選

基于訓(xùn)練樣本組614例臨床病例資料，以上一階段的53項候選因素作為因變量進行二元Logistics逐步回歸分析，當(dāng)OR值＞1時，提示該因素為肝經(jīng)郁熱證的正相關(guān)因素，且為非肝經(jīng)郁熱證的“OR值”倍［23］，如“血沉＞50”O(jiān)R值為5.144，則表示肝經(jīng)郁熱證中出現(xiàn)“血沉＞50”的概率為非肝經(jīng)郁熱證的5.144倍。如圖1示：經(jīng)逐步回歸分析后，得到肝經(jīng)郁熱證相關(guān)因素共計12項，其中包括血沉＞50、苔黃、煩躁易怒、放射痛、脈弦數(shù)、口干口苦、皮溫升高、手顫正相關(guān)因素8項；舌淡紅、吞咽梗阻、咽喉不利、干咳負相關(guān)因素4項。其中正相關(guān)變量大都為肝經(jīng)郁熱證典型的臨床表現(xiàn)，負相關(guān)表征為證候鑒別提供了一定的參考。

圖1 亞急性甲狀腺炎肝經(jīng)郁熱證量化標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)因素二元Logistic逐步回歸分析結(jié)果

2.3 量化標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)因素賦分

將量化標(biāo)準(zhǔn)的12項相關(guān)因素作為賦分項目，采用條件概率換算公式，根據(jù)各項目不同表現(xiàn)時肝經(jīng)郁熱證的相對指數(shù)，即肝經(jīng)郁熱證指數(shù)減去非肝經(jīng)郁熱證指數(shù)，例如當(dāng)煩躁易怒癥狀陽性時，肝經(jīng)郁熱證指數(shù)為4.33，非肝經(jīng)郁熱證指數(shù)為1.81，此時煩躁易怒癥狀的陽性相對指數(shù)為4.33-1.81=2.52；煩躁易怒癥狀陰性時，肝經(jīng)郁熱證指數(shù)為8.63，非肝經(jīng)郁熱證指數(shù)為9.28，此時煩躁易怒癥狀的陰性相對指數(shù)為8.63-9.28=-0.65。因此，煩躁易怒癥狀陰性時的相對指數(shù)相對于其陽性相對指數(shù)為2.52-（-0.65）=3.17，余條目以此類推。參考既往研究文獻［21-22，24-25］，結(jié)合專家綜合評定，對相關(guān)因素賦分并建立賦分表，見表1。

表1 亞急性甲狀腺炎肝經(jīng)郁熱證量化診斷相關(guān)因素賦分表

2.4 確定診斷閾值

根據(jù)賦分表對相關(guān)因素進行量化，計算總得分。對照專家綜合辨證，結(jié)合臨床實際，考慮負相關(guān)因素為鑒別、參考因素，而非診斷、決定性因素，故不計入總分，最佳閾值界定數(shù)據(jù)表見表2。通過繪制ROC曲線選擇最佳閾值，見圖2-A在ROC曲線分析中，曲線上越偏向左上方的坐標(biāo)點，ROC曲線下面積越大，診斷準(zhǔn)確性越高［19］。由表2和圖2-A可知：當(dāng)閾值為21.5分時，其在ROC曲線上的相應(yīng)點離左上角最近，此時曲線下面積為0.981，即當(dāng)肝經(jīng)郁熱證各項相關(guān)因素得分相加＞21.5分（即22分及以上）時，可診斷為肝經(jīng)郁熱證。因此確定量化標(biāo)準(zhǔn)的最佳診斷閾值為22分。

表2 亞急性甲狀腺炎肝經(jīng)郁熱證量化診斷標(biāo)準(zhǔn)最佳閾值界定數(shù)據(jù)表

圖2 亞急性甲狀腺炎肝經(jīng)郁熱證量化診斷標(biāo)準(zhǔn)ROC曲線圖

2.5 量化診斷標(biāo)準(zhǔn)檢驗與評價

對各病例肝經(jīng)郁熱證辨證要素進行量化評分，以臨床辨證分型結(jié)果為檢驗變量，根據(jù)診斷性試驗評價原則計算敏感度［a/（a+c）］、特異度［d/（b+d）］，準(zhǔn)確度（a+d/a+b+c+d），陽性似然比［a（b+d）/b（a+c）］，以實現(xiàn)對模型預(yù)測效能的評價，以614例訓(xùn)練樣本組臨床數(shù)據(jù)進行診斷標(biāo)準(zhǔn)的回顧性檢驗，見表3，其靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性似然比分別為：91.55%、95.56%、93.31%、20.60。以154例驗證樣本組臨床數(shù)據(jù)進行診斷標(biāo)準(zhǔn)的前瞻性檢驗，見表4，其靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性似然比分別為:89.39%、95.65%、92.16%、20.54。繪制ROC曲線，顯示ROC曲線下面積為0.982，見圖2-B。

表3 614例訓(xùn)練樣本組回顧性檢驗數(shù)據(jù)（n）

表4 154例驗證樣本組前瞻性驗證數(shù)據(jù)（n）

3 討論

辨證論治是中醫(yī)學(xué)診斷和治療疾病的核心，“辨證”準(zhǔn)確與否是“論治”療效的關(guān)鍵和基礎(chǔ)；證候是中醫(yī)臨床辨證論治的重要依據(jù)，對證候的把握程度直接影響了辨證論治的臨床療效［26］。我國從20世紀(jì)中期便已開始對中醫(yī)證候量化診斷模式的探索研究，試圖將長期以來經(jīng)驗性的、主觀性的直接定性判斷轉(zhuǎn)變?yōu)榱炕摹⒖陀^的定量分析［27］。證候量化診斷需要有明確的、計量的相關(guān)因素和診斷閾值，臨床中才能根據(jù)相關(guān)因素的積分多少做證候診斷［23］。癥狀量化是證候診斷的前提和基礎(chǔ)，其中既包括客觀存在的體征、理化檢查，還包含了患者的主觀感受和體驗，其描述形式之多樣、內(nèi)涵概念之寬泛、信息維度之豐富皆遠超現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。也正是因為其多樣性、復(fù)雜性、差異性，使證候的辨別缺少數(shù)理統(tǒng)計證據(jù)，難以準(zhǔn)確體現(xiàn)疾病發(fā)生發(fā)展的階段性特征。例如：頸前疼痛可表現(xiàn)為壓痛、放射痛、腫痛、脹痛等；大便異常可分為大便干結(jié)、大便溏結(jié)不調(diào)、完谷不化等。因此，證候量化之前首先需要對進行癥狀量化評價。

證候量化診斷研究模式大致為篩選相關(guān)因素范圍、確立診斷證候條目及賦權(quán)、確立證候診斷閾值、驗證證候診斷模型4個關(guān)鍵步驟。本研究基于醫(yī)院HIS系統(tǒng)，對SAT涉及的所有相關(guān)因素進行采集，共得到包括體征、癥狀、理化檢查在內(nèi)的143項候選因素，采用頻數(shù)法剔除應(yīng)答率不足5%的相關(guān)因素，初步篩選后得到53項候選因素。對訓(xùn)練樣本組病例候選因素做二元Logistics逐步回歸分析，應(yīng)用條件概率換算法建立相關(guān)因素賦分表，使賦分值能如實反映相關(guān)因素對肝經(jīng)郁熱證的貢獻值。結(jié)合ROC曲線以及診斷性試驗評價原則最終確定SAT肝經(jīng)郁熱證量化診斷方法。

SAT的發(fā)病機制復(fù)雜，涉及外感六淫、飲食水土、情志內(nèi)傷等多種因素，累積肝、肺、腎多個臟腑，尤為肝臟?！吨T病源候論·癭侯》記載“癭者，由憂恚氣結(jié)所生”，《三國志·魏略》有“發(fā)憤生癭”之說，《濟生方·癭瘤論治》認為“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂傷過度，而成斯疾焉”。皆指出本病的發(fā)生與情志內(nèi)傷密切相關(guān)，而肝暢情志，凡情志活動皆與肝有關(guān)，因此，本病的發(fā)生與肝關(guān)系密切。生理上，肝主疏泄，喜調(diào)達，推動調(diào)節(jié)著機體氣精血津液的運行。病理上，肝失疏泄，氣機升降失常，氣行郁滯則出現(xiàn)肝氣郁結(jié)，郁久則化熱，肝郁熱結(jié)，壅于頸項，導(dǎo)致血行不暢成瘀，津液代謝障礙成痰，郁熱、痰凝、血瘀交阻于頸前，則喉頭有異物感甚或壓之觸痛。若患者服藥不規(guī)律，治療不徹底，肝經(jīng)郁熱未盡，此時再兼以外感風(fēng)熱，疾病往往容易復(fù)發(fā)。因此，課題組認為肝經(jīng)郁熱是SAT發(fā)病的重要病理因素。本研究經(jīng)逐步回歸分析，得到煩躁易怒、放射痛、皮溫升高、口干口苦、苔黃、脈弦數(shù)、血沉＞50、手顫8項SAT肝經(jīng)郁熱證正相關(guān)因素。肝失調(diào)達，肝郁氣滯，津血運行不暢，痰結(jié)血瘀，搏結(jié)頸前，郁久化火，火毒蘊結(jié)頸前則癭腫疼痛，痛甚者可見頸部局部皮溫升高；足厥陰肝經(jīng)循喉嚨，連目系，上顛頂，故疼痛可循經(jīng)放射至顳部、頭部；肝氣郁滯，則煩躁易怒；肝火上炎則口干口苦；氣血不暢，筋脈失養(yǎng)則見手顫。通過條件概率換算對正相關(guān)因素賦分并建立賦分表，結(jié)合ROC曲線得到最佳診斷閾值為22分，靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性似然比分別為：91.55%、95.56%、93.31%、20.60。采用驗證樣本組資料進行模型的驗證與科學(xué)性評價，其靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性似然比分別為：89.39%、95.65%、92.16%、20.54。陽性似然比在診斷性試驗評價中，結(jié)合了敏感性、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值的優(yōu)點，是相對對立、更具臨床意義的診斷性試驗評價指標(biāo)，當(dāng)陽性似然比＞10時，其診斷試驗準(zhǔn)確性顯著增加［28］。本研究中訓(xùn)練樣本組和驗證樣本組陽性似然比均＞10，說明量化診斷標(biāo)準(zhǔn)與辨證參考標(biāo)準(zhǔn)具有高度一致性，所建立的證候量化診斷模型具有較好的診斷意義，可以作為證候診斷的輔助手段。

本研究結(jié)合中醫(yī)理論和臨床實踐，選擇真實世界數(shù)據(jù)，具有真實性和可靠性，為SAT的中醫(yī)證候量化診斷提供了新的思路。然而，本研究樣本量分布單一，樣本數(shù)據(jù)較小，可能導(dǎo)致診斷模型存在偏倚，故仍需多中心、大樣本臨床研究來佐證本研究結(jié)果。本研究僅包含傳統(tǒng)的、宏觀的體征、癥狀和理化檢查，未涉及基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等微觀因素［23］，因此未來需要從癥狀、體征、理化檢查、組學(xué)等多個維度進行進一步研究，對證候的本質(zhì)進行宏觀和微觀層面的詮釋，使量化診斷模型更加完善、符合臨床。